Invest Clin 66(4): 436 - 453, 2025 https://doi.org/10.54817/IC.v66n4a07
Autor de correspondencia: José Núñez-Troconis. Dirección Postal: Calle 73 con Av. 3D y 3E Residencias Atlantis
Apto. 2B. Maracaibo. Zulia. Venezuela. 4002. Correo electrónico: jtnunezt@gmail.com
Hiperplasia endometrial II: Revisión
narrativa sobre diferentes opciones
de tratamiento.
José Núñez-Troconis
Departamento de Obstetricia y Ginecología. Universidad del Zulia.
Maracaibo-Venezuela.
Palabras clave: Hiperplasia Endometrial; Tratamiento Conservador; Terapia Hormonal;
Progestágenos; Tratamiento Quirúrgico.
Resumen. La hiperplasia endometrial comprende un espectro de cambios
en el endometrio que van desde un patrón ligeramente desordenado, como
la hiperplasia endometrial sin atipias, hasta alteraciones más severas, como
la hiperplasia endometrial con atipias, precursora del carcinoma endometrial.
Durante los años reproductivos, el riesgo de la hiperplasia está asociado a oligo-
anovulación, y durante la menopausia está asociado con factores como la obe-
sidad y la terapia de reemplazo de estrógeno. Esta revisión tiene por objeto,
ofrecer un enfoque racional en el tratamiento de la hiperplasia endometrial,
incluidos la terapia conservadora como la hormonal y los diferentes métodos
quirúrgicos.
Hiperplasia endometrial: opciones de tratamiento 437
Vol. 66(4): 436 - 453, 2025
Endometrial hyperplasia II: A narrative review of different
treatment options.
Invest Clin 2025; 66 (4): 436 – 453
Keywords: Endometrial Hyperplasia; Conservative Treatment; Hormonal Therapy;
Progestogens; Surgical Procedures.
Abstract. Endometrial hyperplasia encompasses a spectrum of endome-
trial changes, ranging from a mildly disordered pattern, such as endometrial
hyperplasia without atypia, to more severe alterations, including endometrial
hyperplasia with atypia, a precursor to endometrial carcinoma. During the re-
productive years, the risk of hyperplasia is associated with oligo-anovulation,
and during menopause, it is associated with factors such as obesity and estro-
gen replacement therapy. This review aims to offer a rational approach to the
treatment of endometrial hyperplasia, including conservative therapy such as
hormonal therapy and different surgical methods.
Recibido: 30-07-2025 Aceptado: 21-10-2025
INTRODUCCIÓN
El sangrado por causa de premaligni-
dad o malignidad, representa el 10% del to-
tal de los sangramientos uterinos anormales
(SUA). La hiperplasia endometrial (HE) es
una proliferación precancerosa, no fisiológi-
ca y no invasiva del endometrio, que produce
un aumento del volumen del tejido endo-
metrial con alteraciones de la arquitectura
glandular (forma y tamaño), y de la rela-
ción glándula endometrial-estroma superior
a 1:1 1-3. La mayoría de los casos de HE son el
resultado de niveles elevados de estrógenos,
combinados con niveles insuficientes de pro-
gesterona 4,5. La estimulación estrogénica
sin oposición y en forma crónica en el endo-
metrio, provoca cambios epiteliales glandu-
lares proliferativos, incluida la remodelación
glandular, lo que da lugar a glándulas de for-
ma y número variable y de distribución irre-
gular 3,6.
Armstrong y col. 7 reportaron la presen-
cia de HE en el 10% de mujeres premenopáu-
sicas y en el 6% de las mujeres postmenopáu-
sicas con SUA. Se estima que la incidencia
de la HE es al menos tres veces mayor que la
del cáncer de endometrio (CE). Las estima-
ciones actuales reportan que la incidencia
de HE ronda los 133 a 208 casos por 100.000
mujeres-año, en los países occidentales 8,9.
Las tasas de incidencia de los subtipos de HE
son 121 casos por 100.000 años-mujer para
la HE no atípica y 16,8 casos por 100.000
años-mujer para la HE atípica 8. El cáncer
de endometrio es la neoplasia maligna gine-
cológica más común en el mundo occiden-
tal10. Según Globocan 11, para el año 2020 se
reportaron 417.367 nuevos casos de CE en
todo el mundo, lo cual representó el 4,5% de
todos los canceres femeninos y el segundo
más frecuente después del cáncer de cuello
uterino (6,5%); provocó la muerte de 97.370
mujeres, o sea, un 23,33% de mujeres a ni-
vel global. En el hemisferio occidental, en el
2020 según Globocan 11, se diagnosticaron
231.723 casos de CE, es decir, el 55,6% y
provocó la muerte de 51.470 (52,9%). His-
tóricamente, el CE rara vez aparece en mu-
jeres premenopáusicas, sin embargo, con el
438 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 66(4): 2025
aumento de la obesidad y la creciente preva-
lencia del síndrome metabólico, los cuadros
de HE y de CE han aumentado notablemente
en frecuencia 10. La hiperplasia endometrial
con atipias, cuya denominación ha sido cam-
biada a neoplasia intraepitelial endometrial
(NIE), es precursora del CE 2-4. La prevalen-
cia del CE aumenta con la edad, cerca de una
cuarta parte (21,3%) de nuevos diagnósticos
ocurren en pacientes menores de 55 años
12,13. La exposición prolongada a estrógenos,
sin oposición es el principal factor de ries-
go 14. La hiperplasia endometrial sin atípia
tiene el riesgo de progresar a CE, entre el
1 al 3%, mientras que la HE con atipias o
NIE, tiene el riesgo de progresar entre un 14
a 45% 5; la incidencia de HE con atipias es
menor a 1% 7,15.
El objetivo de esta revisión narrativa,
consistió en investigar, revisar y analizar los
diferentes tratamientos médicos y quirúrgicos
que se utilizan en el manejo de la HE.
MATERIAL Y MÉTODO
La presente revisión narrativa fue rea-
lizada para revisar, investigar y analizar, los
estudios más recientes y relevantes, en re-
lación con los diferentes tratamientos mé-
dicos y quirúrgicos en la HE. Se buscaron,
revisaron y analizaron publicaciones en los
idiomas español e inglés. Siguiendo las guías
de PRISMA, se realizó una búsqueda siste-
mática, por vía electrónica, de publicaciones
sobre el tema, en PubMed, MEDLINE, ISI,
Springer, Embase, Web of Knowledge, DOAJ,
Google Scholar y Cochrane Library, para
artículos originales escritos en el idioma
inglés y en SciELO, Latindex, Imbiomed-L,
Redalyc and Google Scholar para artículos
originales escritos en el idioma español e
inglés. La búsqueda incluyó palabras clave
“sangramiento uterino anormal”, “hiper-
plasia endometrial”, “tratamiento médico”,
“tratamiento quirúrgico”, “terapéutica”,
“manejo” y seguido de términos como: “hi-
perplasia endometrial y tratamiento médi-
co”, o “tratamiento quirúrgico”, o “manejo”
o “terapéutica”, Se incluyeron los artículos
publicados en revistas médicas indexadas, y
fueron excluidas, aquellas publicaciones que
no pudieron ser abiertas electrónicamente;
asímismo, fueron excluidos de la revisión:
cartas al editor, reportes de casos, estudios
sin control y resúmenes de congresos. Se
revisaron los artículos publicados desde el
año 1970 hasta marzo de 2024. La búsqueda
electrónica, la escogencia, el evalúo y el aná-
lisis de las publicaciones fueron realizados
por el autor.
Tratamiento
Aunque no existe un tratamiento único
para la HE, la mayoría de las directrices ac-
tuales recomienda las terapias hormonales, o
el tratamiento quirúrgico. Los criterios de se-
lección dependerán de la edad de la paciente,
la presencia de comorbilidades, de factores de
riesgo, fertilidad de la paciente y la presencia
o no de atipias en la HE 6,16. Generalmente las
HE sin atípia, responden bien al tratamiento
con progestágenos o progestinas (Ps). La te-
rapia hormonal es la recomendada para aque-
llas pacientes en quienes, por su condición
de salud, la cirugía está contraindicada; para
mujeres cuya salud general les impide tolerar
la cirugía, aunque en los casos donde la HE
sin atipias es sintomática (sangrado), otra op-
ción sería la histerectomía. Las mujeres con
deseos de fertilidad, se manejan conservado-
ramente, independientemente si la HE es con
o sin atipia 6,17.
Scully y col. 17 recomiendan diferentes
opciones de tratamiento, basadas en las proba-
bilidades de progresar a CE (Tabla 1). Bank y
col. 18, empleando el sistema de clasificación de
NIE, mencionan que su precisión para predecir
la progresión de la HE, es mejor que el sistema
de la OMS94.
Según la clasificación NIE, la HE benig-
na presenta el riesgo de malignización en un
0,6% y recomienda 2 opciones: terapia hor-
monal o ningún tratamiento; la NIE presen-
ta el 19% de riesgo de evolucionar a cáncer
y recomienda también 2 opciones de trata-
miento: cirugía o terapia hormonal.
Hiperplasia endometrial: opciones de tratamiento 439
Vol. 66(4): 436 - 453, 2025
Observación:
En 2019, la Sociedad de Obstetricia y
Ginecología de Canadá y la Sociedad de On-
cología Ginecológica de Canadá 19 recomen-
daron que las pacientes, con HE sin atipias,
pueden ser observadas, y no ser tratadas,
igualmente, recomiendan el tratamiento
hormonal, en los casos que no se resuelvan
con la observación o persistan los sangrados.
Terapia hormonal
Progesterona
El uso de la progesterona por vía oral,
en forma micronizada, se ha usado para el
tratamiento de la HE sin atipia y con atipia.
La administración de la progesterona en do-
sis de 300 mg por vía oral, durante 10 a 14
días en forma cíclica por 3 meses, se ha em-
pleado para tratar la HE sin atipia y el uso
de la misma dosis, pero en forma continua
para tratar la HE con atipias 6. Otra vía de
administración de la progesterona, ha sido
la vía vaginal, usando el gel o crema al 4% o
8% de progesterona, que corresponde a una
dosis de 45 a 90 mg/día 7.
Progestinas o progestágenos
Estos compuestos hormonales, son de-
rivados sintéticos de la progesterona, que
presentan una acción similar a ella, sobre
el endometrio proliferativo, produciendo la
conversión a un endometrio secretor. Las
progestinas o progestágenos (Ps) actúan,
igual que la progesterona, sobre los recep-
tores de la progesterona (PR) A y B, provo-
cando la transformación del endometrio 7.
Los progestágenos varían en su capacidad de
transformar el endometrio secretor o pseu-
dosecretor, o en producir decidualización,
determinando su capacidad de disminuir o
detener el SUA. La reversión de la HE a un
endometrio normal, representa la clave del
tratamiento conservador para la prevención
del desarrollo del CE 6,7,17,20. Diferentes auto-
res han reportado que las Ps disminuyen la
celularidad glandular al inducir apoptosis e
inhibir la angiogénesis en el miometrio sub-
yacente a la HE 21,22.
El uso de las progestinas o progestáge-
nos, es el tratamiento médico de elección
para tratar la HE sin atipias y de HE con
atipias, en aquellas pacientes que deseen
mantener la fertilidad 6,7,20. Se pueden ad-
ministrar por vía oral, vía intramuscular, vía
vaginal como crema vaginal micronizada, o
por vía intrauterina como dispositivos 23,24.
El modo de administración y la duración del
tratamiento son esenciales para su éxito.
La hiperplasia endometrial sin atipia, suele
mostrar una respuesta después de 10 sema-
nas de administración, pero comúnmente se
observan respuestas significativas después
de 3 meses de tratamiento, siendo el tiempo
medio de resolución de 6 meses 6,25.
En mujeres de edad reproductiva con
HE sin atipias, las Ps, se pueden administrar
durante 12 a 14 días por mes, con el objeto
por inducir un sangrado mensual predecible.
En mujeres con HE persistente o HE con
atipia, ser recomiendan las Ps orales diaria-
mente o Ps parenterales para mantener una
exposición continua 7.
Las progestinas son razonablemente
bien toleradas por las pacientes, incluso en
dosis elevadas, pero uno de los problemas
que presentan, son los efectos secundarios,
tales como mareos, turgencia mamaria,
mastalgia, aumento de peso, dolor de ca-
beza, náuseas, dolor abdominal, retraso de
la menstruación, menstruación abundante,
sangramiento uterino irregular, fatiga, dia-
Tabla 1. Clasificación según Organización
Mundial de la Salud 1994.
Riesgo y Tratamiento
Hiperplasia
Endometrial
Riesgo de
Progresar
a CE*
Opciones de
tratamiento
Simple 1% Hormonal
Compleja 3% Hormonal o cirugía
Simple con
atipias
8%
Cirugía u hormonal
Compleja
con atipias
29%
Cirugía u hormonal
*CE: Cáncer de endometrio. Fuente: Scully y col. 17
440 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 66(4): 2025
rrea, vómitos y dismenorrea; sin embargo,
estos síntomas desaparecen en 48 horas6,7. A
nivel bioquímico, las Ps por vía oral o paren-
teral, elevan las lipoproteínas de baja densi-
dad 7. El empleo de la Ps en el tratamiento
no quirúrgico de la HE y CE presenta una
resistencia entre 12% al 53% 26. El fracaso
del tratamiento de la HE con Ps puede de-
pender de varios factores, como la edad del
paciente, factores de riesgo, presencia de
otras comorbilidades y el grado o tipo de HE.
Asimismo, Upson y col. 27 reportaron que en
pacientes con HE con atipia, la resistencia
puede deberse a un nivel bajo o inadecuado
de receptores de progesterona RP-A y RP-B
particularmente RP-B, o alteración de las
funciones de los RP tales como coactivado-
res o correpresores. También, se han men-
cionado mecanismos moleculares para la re-
sistencia a la Ps, como son la desregulación
del TGF-α. y EGFR en las células glandulares
endometriales, la expresión de Fas/FasL y
survivina, así como resistencia a la insuli-
na28,29. van Hylckama y col. 30 reportaron que
el uso del acetato de medroxiprogesterona
(AMP) inyectable, aumenta en 3 ó 4 veces,
el riesgo de enfermedad venosa tromboem-
bólica (EVT). Visilakis y col. 31 han mencio-
nado, que el uso de Ps solas en altas dosis,
en el tratamiento de problemas ginecológi-
cos, aumenta el riesgo de EVT; sin embargo,
Heineman y col. 32 reportaron que el uso de
Ps no incrementa el riesgo cardiovascular, y
que el uso del DIU con Ps tampoco aumenta
el riesgo de EVT 30.
Progestinas orales
El uso oral de la Ps para el tratamien-
to de la HE tiene más de 40 años. Los pri-
meros en usarse fueron el AMP y el aceta-
to de megestrol (AM) 33. Otras progestinas
o progestágenos como la norestisterona, el
levonorgestrel (LNG) y el linestrol han sido
usados en el tratamiento de la HíE en forma
oral continua o cíclica, en diferentes dosis y
duración 34-36 (Tabla 2).
Acetato de medroxiprogesterona
El acetato de medroxiprogesterona
oral, se puede administrar en dosis de 5 a 10
mg por 10 a 14 días, en forma cíclica por 3
meses o en forma continua por 6 semanas.
En pacientes con una respuesta parcial al
AMP, se recomienda el uso continuo durante
otros 3 meses, por vía oral y a una dosis de
10 mg, cuatro veces al día (Tabla 2). Ushi-
jima y col. 37 reportaron el uso de 600 mg
diarios de AMP por 26 semanas, en pacientes
con deseos de fertilidad, con diagnóstico de
HE con atipias y CE, una respuesta completa
en el 82% y una respuesta parcial en el 18%
de las pacientes con HE, y en pacientes con
CE una respuesta del 55%.
Acetato de megestrol
El acetato de megestrol es una proges-
terona hidroxilada en el carbono 17, con
efectos predominantemente progestaciona-
les y antigonadotrópicos, que se ha demos-
trado que tiene el potencial de inhibir la
proliferación del endometrio. Se recomien-
da la dosis de 160 a 320 mg/día para el tra-
tamiento de la HE (Tabla 2). Sin embargo,
estas dosis producen alteraciones de los per-
files de lípidos séricos y de los niveles de la
glucosa 38. Güven y col. 38 y Gal y col. 39, han
reportado remisiones completas de la HE sin
y con atipias y del CE en más del 90% de los
pacientes. Chandra y col. 6, mencionaron en
un estudio realizado en los Estados Unidos
de Norteamérica, que usando dosis de 80 mg
2 veces al día durante 12 semanas, lograron
una respuesta positiva o remisiones de la HE
en 4 semanas.
Acetato de norestisterona o noretindrona
La norestisterona o noretindrona (AN),
es una Ps sintética, activa por vía oral, con
efectos antiandrógenos y antiestrógenos 40.
Portman y col. 41, demostraron que el AN tie-
ne un papel protector contra el desarrollo de
la HE, en mujeres posmenopáusicas tratadas
con estrógenos (Tabla 2).
Hiperplasia endometrial: opciones de tratamiento 441
Vol. 66(4): 436 - 453, 2025
Progestinas inyectables
Otra vía de administrar las Ps, en el
tratamiento de la HE, es la vía parenteral,
específicamente la intramuscular (IM). El
progestágeno más comúnmente y frecuente-
mente usado es el AMP de depósito, en dosis
de 150 mg, por vía intramuscular, cada 3 me-
ses (Tabla 2). Esta progestina está bastante
bien indicada en paciente menopáusicas o
post-menopaúsicas o con resistencia parcial
a la terapia oral.
Dispositivo intrauterino liberador
de progestina
El levonorgestrel (LNG) es una Ps de
segunda generación, común en anticon-
ceptivos orales. Nisker y col. 42 en 1988, en-
contraron una incidencia de CE de 17,2%,
en conejas a las cuales se les había coloca-
do un dispositivo intrauterino, portador de
LNG, en uno de los cuernos uterinos, en
comparación con las conejas controles que
presentaron una incidencia del 42,4% de CE,
diferencia que fue significativa (p<0,05).
El dispositivo intrauterino (DIU) portador
y liberador de LNG, es actualmente una op-
ción de tratamiento de la HE 6,7. Este DIU
contiene un depósito de 52 mg de LNG, y se
reemplaza cada 5 años. El DIU liberador de
Ps libera una dosis alta de Ps al endometrio,
con efectos sistémicos mínimos, y es un tra-
tamiento eficaz para tratar la HE 35. Con el
DIU-LNG se consigue una concentración del
LNG en el endometrio, 100 veces mayor que
Tabla 2. Progestágenos
Administración, dosis y esquemas de tratamiento.
Progestágeno Vía administración Dosis Esquema Referencia
Acetato de
medroxiprogesterona
(AMP)
Oral/
Intramuscular
5-10 mg/
150 mg
10-14 días x3 meses
o continua x 6 semanas
a 3 meses/una sola dosis
Chandra y col. 6
Acetato de
megestrol
Oral 160-320 mg 10-14 días x 3 meses
o continua x 6
semanas a 3 meses
Güven y col. 38
Gal y col. 39
Norestisterona
o Noretindrona
Oral O,35-0,5 mg/
≥1mg
continua x 6 semanas
a 3 meses/10-14 días
x 3 meses
Portman
y col. 41
Linestrenol Oral 0,5 mg 10-14 días x 3 meses
o continua x 6 semanas
a 3 meses
Chandra
y col. 6
Levonorgestrel Oral 0,75 mg 10-14 días x 3 meses
o continua x 6 semanas
a 3 meses
Bese y col. 34
Buttini y col. 35
Ozdegirmenci
y col. 36
Desogestrel Oral 0,75 mg 10-14 días x 3 meses
o continua x 6 semanas
a 3 meses
Ozdegirmenci
y col. 36
Drosperinona Oral 4 mg 10-14 días x 3 meses
o continua x 6 semanas
a 3 meses
Ozdegirmenci
y col. 36
Dienogest Oral 2 mg 10-14 días x 3 meses
o continua x 6 semanas
a 3 meses
Ozdegirmenci
y col. 36
442 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 66(4): 2025
cuando se administra por vía oral 43. Esta es
una opción para pacientes con riesgo de EVT
o cuando el cumplimiento del tratamiento
es un problema 7. Con el DIU-LNG más del
50% de las pacientes, desarrollará amenorrea
dentro de los 6 meses posteriores a la inser-
ción 44. Las pacientes con HE tratadas con
el DIU-LNG, muestran un endometrio histo-
lógicamente normal, después de 6 meses de
tratamiento 6. Pacientes perimenopáusicas
con HE sin atipias, tratadas con DIU-LNG,
mostraron una tasa de curación o regresión
total del 88,1% después de 1 año de uso del
DIU 45. Varma y col. 46, reportaron una regre-
sión histológica del 90%, en pacientes con
HE, y Vereide y col. 47 encontraron una re-
misión del 100% en pacientes con HE, que
usaron del DIU-LNG.
Tratamiento y seguimiento
Singh y col. 48, mencionaron 3 princi-
pios básicos en el tratamiento de la HE: 1.-
descartar la presencia de una neoplasia ma-
ligna endometrial coexistente; 2.- prevenir
el desarrollo/progresión de malignidad en-
dometrial; 3.- ofrecer el plan de tratamiento
que mejor se adapte a las necesidades de la
paciente.
En septiembre de 2023, el Colegio
Americano de Obstetras y Ginecólogos
(ACOG) 49, mencionó, que no hay suficien-
tes evidencias para recomendar ningún
agente progestacional de uso oral, sobre
otro, y estas pacientes que han sido trata-
das con Ps orales deben ser evaluadas histo-
lógicamente, después de los 3 a 6 meses de
la terapia. La primera opción, es la resolu-
ción o regresión completa de la HE, la biop-
sia mostrará un endometrio atrófico, secre-
tor o proliferativo. La segunda opción, es la
resolución o regresión parcial de la HE, es
decir, la biopsia endometrial (BE) revelará
una HE, pero sin atipia. La tercera opción
es la persistencia de la HE sin cambio algu-
no en la BE, posterior al tratamiento. La
cuarta opción es la progresión de la HE al
CE; el ACOG menciona que en aquellos ca-
sos donde la regresión es parcial o no hay
ninguna regresión, se puede considerar 3 a
6 meses más de tratamiento dependiendo
del caso, y si no hay respuesta, se debe con-
siderar la opción quirúrgica definitiva 49.
Tampoco hay datos que determinen la dura-
ción óptima de la terapia con progesterona
o con Ps; esto es particularmente importan-
te en las mujeres en edad reproductiva que
desean mantener la fertilidad, ya que, sin
tratamiento continuo, es probable que el
riesgo de recurrencia aumente con el tiem-
po, sobre todo en las pacientes que presen-
tan factores de riesgo como anovulación u
obesidad. En estas pacientes, el tratamien-
to con Ps, debe ser oral, continuo o cíclico,
durante 3 a 6 meses o más, hasta que la HE
revierta, determinado por la BE 25.
Diferentes autores recomiendan el tra-
tamiento con Ps oral o inyectable, durante
3 a 6 meses, con control histológico por BE
al terminar la terapia 7,25,49,50. El tratamiento
de la HE con Ps por cualquier vía de admi-
nistración es eficaz. Gunderson y col. 25, han
reportado una resolución completa de la HE
del 66% en un plazo de 39 meses, con el uso
de Ps. Gallos y col. 50, encontraron al compa-
rar el uso del DIU-LNG con el uso de Ps por
vía oral, que el primero es más efectivo en lo-
grar la regresión completa de la HE comple-
ja (92% vs 66%) y de la HE simple con atipia
(90% vs 69%), aunque la respuesta completa
de la HE sin atipia, ha sido reportada como
similar (96% vs 86%).
Según el ACOG 49, hay datos limitados
sobre la superioridad del DIU-LNG sobre las
Ps orales, en la regresión de la HE con ati-
pias y NIE. Sin embargo, esta sociedad re-
comienda el DIU-LNG como medicación de
primera línea, sobre todo en pacientes con
HE sin atipias.
Otras terapias
Danazol
El danazol, es un andrógeno sintéti-
co, derivado de la 17α-etiniltestosterona,
que suele utilizarse como opción de trata-
Hiperplasia endometrial: opciones de tratamiento 443
Vol. 66(4): 436 - 453, 2025
miento para la endometriosis 51. El danazol
induce un efecto hipoestrogénico al inhibir
la hormona folículo estimulante (FSH) y la
hormona luteinizante (LH), produciendo
atrofia endometrial 52. Varios estudios han
demostrado los efectos significativos del
danazol contra el HE 53-55, siendo sugerido
como una alternativa eficaz y segura, para el
tratamiento de la HE 54. Los DIU que contie-
nen danazol (DIU-D), se ha mencionado que
podrían ser un método novedoso, alternativo
y eficaz para el tratamiento de la HE 56. Los
efectos secundarios del danazol tales como
el aumento de peso, calambres musculares,
acné, seborrea, disminución del tamaño de
los senos, caída del cabello, hirsutismo y en-
grosamiento de la voz, están relacionados
con su acción androgénica; también se ha
mencionado que aumenta el riesgo de desa-
rrollar cáncer de ovario en mujeres con en-
dometriosis 57,58.
Genisteína
La genisteína, es un isoflavonoide ex-
traído de los productos de soja, que es un
conocido inhibidor de las proteínas tiro-
sinaquinasa y tropoisomerasa II 59,60. Se ha
demostrado que la genisteína suprime los
genes inducidos por estrógenos, como c-fos
y c-jun, así como la IL-1α y TNF-α, a través
de vías mediadas por citoquinas y de los
RE61. La administración de la aglicona de
genisteína a 19 pacientes, a razón de 54 mg
diarios, durante 6 meses, provocó una tasa
de respuesta positiva del 42% en mujeres
premenopáusicas con HE sin atipia, asimis-
mo mostraron una mejoría significativa de
los síntomas; igualmente, se encontró una
reducción significativa en la tinción de los
ER-α y PR, y una tinción mejorada para ER-
β1, con regresión completa del sangrado 62.
Los resultados de los diferentes estudios im-
pulsan el uso de aglicona de genisteína para
el tratamiento de la HE, particularmente en
pacientes sin atipia. Sin embargo, se nece-
sitan más estudios y ensayos clínicos para
establecer a la genisteína como un fármaco
potente para el tratamiento de la HE.
Metformina
La metformina o N, N-dimetilbiguani-
da, es una bioguanida que se utiliza en dife-
rentes patologías, entre ellas, la resistencia
a la insulina 63. La metformina se ha asocia-
do a la aparición de la HE 64. La metformina
ha demostrado que tiene efectos antiprolife-
rativos, antiinvasivos y antimetastásicos, en
múltiples cánceres 65. Xie y col. 66, demostra-
ron que la metformina induce la expresión
de los RP a nivel de las células endometriales
hiperplásicas, por lo que se podría mejorar la
eficacia de la terapia con Ps o superar la re-
sistencia a la Ps, causada por el agotamiento
de RP, en terapias a largo plazo. Erdemoglu
y col. 67, demostraron los efectos antiprolife-
rativos de la metformina en endometrio de
ratones tratadas con E2 o tamoxifeno. Varios
estudios han establecido a la metformina,
como agente antiestrogénico eficaz, en el
control de la HE sin y con atipias 64,68,69.
Agonistas de la hormona liberadora
de gonadotrofinas
El endometrio posee receptores de
la hormona liberadora de gonadotrofinas
(GnRH) y los agonistas de la GnRH pueden
competir y regular negativamente estos re-
ceptores. Los análogos de la GnRH suprimen
el eje hipotálamo pituitario ovárico, inhi-
biendo la liberación de la FSH y LH por par-
te de la glándula pituitaria, y, por lo tanto,
no hay estímulo de los ovarios para producir
Es. Por lo anterior, los análogos de la GnRH
tienen un efecto antiproliferativo directo so-
bre las células endometriales 70, y producen
apoptosis de las células endometriales 71. Se
ha empleado una ampolla de estos compues-
tos (3,75 mg por vía IM cada 28 días, duran-
te 6 meses), en el tratamiento de pacientes
con HE sin y con atipias, sin embargo, el 25%
de las pacientes mostraron recurrencia de la
HE dentro de los 16 meses de la finalización
de la terapia 72. Agorastos y col. 73, trataron
pacientes con HE sin y con atipias con 3,75
mg de acetato de leuprolide (análogo de la
GnRH) y tibolona, como terapia “add-back”,
y lograron una completa remisión en todas
444 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 66(4): 2025
las pacientes, pero con un 19% de recurren-
cia dentro de los 2 años posteriores al cese
del tratamiento.
Las desventajas del uso de estos análo-
gos de la GnRH son el alto costo, los sínto-
mas climatéricos y la descalcificación ósea
por el uso prolongado de ellos.
Posibles futuras terapias
La HE es una enfermedad compleja
que puede ser tratada de diferentes formas
simultáneamente, para lograr un tratamien-
to eficaz. Con el avance en el conocimiento
sobre la biología molecular y las vías relacio-
nadas con la progresión de una enfermedad
particular, la era de las terapias dirigidas se
han convertido en un área o campo de inves-
tigación prometedora. Para el desarrollo de
agentes terapéuticas de la HE, se requiere
una investigación cuidadosa sobre las mo-
dulaciones moleculares en la HE y el CE.
Dado que la HE es básicamente un proble-
ma hormono- dependiente, relacionado con
expresiones elevadas de los RE, expresiones
bajas y/o respuesta inadecuada de los RP, las
investigaciones apuntan hacia el desarrollo
de nuevos tratamientos para dicha enferme-
dad 6. Sin embargo, para tratar o curar mejor
esta patología endometrial, se requiere un
conocimiento más profundo de las funciones
de REα, REβ o GPRE y sus interacciones.
Antagonistas de la GnRH
Los antagonistas de la hormona libe-
radora de gonadotropina (anGnRH), son
moléculas que actúan en la adenohipófisis,
como inhibidores competitivos de los re-
ceptores de GnRH (GnRHR), compitiendo
contra la GnRH endógena, y una vez que se
unen a este receptor, causan la supresión
inmediata del eje hipotálamo-hipofisario-
gonadal (HPG), con una disminución rápida
y sostenida de los niveles de gonadotropina
y hormonas sexuales, a través de la regula-
ción negativa, previniendo picos prematu-
ros de hormona luteinizante (LH) 16. Estos
pueden usarse durante cualquier momento
de la fase folicular 16. La supresión del eje
HPG está relacionada con la dosis, con dosis
más bajas se logra una supresión parcial, y
dosis más altas, una supresión completa 16.
Los antagonistas de GnRH inducen un inicio
rápido de los efectos clínicos, sin el efecto
“flare-up que se observa con los agonistas, y
tienen efectos terapéuticos inmediatos, en-
tre 24 a 72 horas, y una vez concluido este
tratamiento, la supresión hormonal cesa rá-
pidamente, con normalización de la función
gonadal en pocos días, garantizando un au-
mento de la concentración de GnRH 16. La
ventaja de los anGnRH es su administración
por vía oral, además algunos se administran
por la vía subcutánea tales, como el acetato
de cetrorelix, el acetato de ganirelix y el Nal-
Glu.
El elagolix, el relugolix y el elagolix se
administran por vía oral 16. La dosis y la du-
ración de los anGnRH, dependerán de la pa-
tología a tratar. El uso de los antagonistas de
la GnRH tiene un futuro en el tratamiento
de la HE; su empleo oral presenta una venta-
ja sobre los agonistas16.
Las desventajas del uso de los anGnRH,
igual que los agonistas, son su alto costo, los
síntomas climatéricos y la descalcificación
ósea por el uso prolongado de ellos.
Antiestrógenos o moduladores selectivos
de receptores estrogénicos
Estos medicamentos compiten con los
ligandos de los RE, provocando una regula-
ción negativa de ellos 6. El fulvestrant (ICI
182,780), es un antagonista no esteroideo
del RE que bloquea el RE e inhibe los efectos
proliferativos del E en las células tumora-
les74. Igualmente, Long y col. 75 demostraron
que este antiestrógeno, también inhibe la
aromatasa a nivel celular, ya que se deduce
porque afecta la acción de los Es por dos vías
diferentes. Se ha usado en el tratamiento del
cáncer de mama metastásico con receptores
hormonales positivos en mujeres posmeno-
páusicas y actúa produciendo la degradación
de los RE 76. El acolbifeno (EM-652) y el EM-
800, son antiestrógenos no esteroideos que
reducen el peso uterino y la expresión de los
Hiperplasia endometrial: opciones de tratamiento 445
Vol. 66(4): 436 - 453, 2025
RE a nivel uterino/vaginal 77. El acolbifeno
parece ser más eficaz que el fulvestrant para
inhibir el CE y la proliferación de las célu-
las endometriales inducida por el E2
78. En
conjunto, estos hallazgos sugieren que los
antiestrógenos o SERM, pueden ser benefi-
ciosos para tratar la HE, al reducir la expre-
sión de RE y actuar como agentes antiproli-
ferativos, pero se requiere más estudios 6. El
2-[piperidinoetoxifenil]-3-[4-hidroxifenil]-
2H-benzo(b)pirano, es un compuesto no es-
teroideo, triaretileno, triarilpropenona anti-
estrogénico, que se encontró que inhibía el
crecimiento uterino 79,80. La capacidad de
este compuesto para inhibir el crecimien-
to uterino, se atribuye a su capacidad para
antagonizar la acción de los Es e inducir la
apoptosis 80. La actividad de este compuesto,
también ha sido validada en cultivo celular
de células endometriales humanas con hi-
perplasia atípica, lo que sugiere su uso po-
tencial como una nueva terapia dirigida para
HE, mediante la inhibición de la vía de seña-
lización Wnt, así como la inhibición de la vía
de supervivencia celular 81.
Inhibidores de la aromatasa
Los inhibidores de la aromatasa impi-
den la producción de E, reduciendo los ni-
veles de los Es 82. Entre los inhibidores de
la aromatasa tenemos el letrozole, el anas-
trozole y el exemestano, los cuales, se usan
comúnmente para tratar el cáncer de mama,
y se cree que son útiles en el tratamiento de
la CE 83,84. El anastrozole y el letrozole, redu-
cen el grosor del endometrio en pacientes
con HE y CE 85. Tabatabaie y col. 86, y El-sha-
my y col. 87, recomiendan el uso del letrozole
como una buena opción terapéutica para la
HE simple sin atipia. Agosastos y col. 88, han
reportado que el anastrozole es otra alterna-
tiva para el tratamiento de la HE en mujeres
posmenopáusicas obesas.
Anticuerpos contra citocinas
Las terapias dirigidas a las citocinas
inmunitarias elevadas en HE y CE, también
podrían ser una opción prometedora 6. Guo
y col. 89 han demostrado que un anticuerpo
neutralizante contra la IL-22 humana, inhibe
la proliferación de células estromales del en-
dometrio. Se está estudiando el uso de anti-
cuerpos neutralizantes e inhibidores químicos
del IGF-R1, en el CE y podrían tener también
aplicabilidad para tratar la HE90. Asimismo, se
ha demostrado que una quimiocina (motivo
C-C), un anticuerpo neutralizante del ligando
2 y un antagonista de CCL 2, inhiben la proli-
feración de células del estroma endometrial,
por lo que podrían, potencialmente, estudiar-
se para el tratamiento de HE 91.
Diindolilmetano (DIM)
Es un fitoquímico e indol de origen ve-
getal, presente en verduras crucíferas, como
el brócoli, las coles de Bruselas, el repollo, la
coliflor y la col rizada. Posee propiedades in-
munomoduladoras, antineoplásicas, quimio-
preventivas, antioxidantes y antivirales, ade-
más tiene propiedades moduladoras sobre los
estrógenos. Su derivado estable y activo, el in-
dol-3-carbinol (IC), el diindolilmetano (DIM)
promueve el metabolismo de los estrógenos,
al aumentar la formación de metabolitos de
2-hidroxiestrógenos, lo que incrementa la
actividad antioxidante. Se sabe que el DIM,
causa detención del crecimiento y apoptosis
de células de cáncer cervical in vitro, aunque
se desconoce el mecanismo exacto de esta
actividad in vivo 92-95. En 2010, Del Priore y
col. 92, reportaron el uso de 41 mg de DIM,
en 64 pacientes con diagnóstico de neopla-
sia intraepitelial cervical 2 y 3, sin embargo,
sus resultados no fueron superiores a los del
placebo. Leong y col. 96, demostraron que el
DIM tiene un potente efecto citostático y un
fuerte efecto antiproliferativo, en células de
cáncer endometrial humano. El uso de este
agente en el tratamiento de la HE requiere
estudios clínicos en un futuro.
Tratamiento quirúrgico
Cuando se ha completado la materni-
dad, la opción quirúrgica es quizás la más
adecuada.
446 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 66(4): 2025
Hiperplasia endometrial sin atipias
La Sociedad de Obstetras y Ginecólogos
de Canadá (SOGC) recomienda la histerecto-
mía total (HT) con ooforosalpingectomía bila-
teral (OSTB), en pacientes menopaúsicas y pos-
menopáusicas con HE sin atipias. En pacientes
premenopáusicas, la HT está indicada cuando
la maternidad se ha completado o cuando falla
el tratamiento médico. Cuando hay progresión
a HE con atipias o CE y/o recidiva de la HE, la
SOGC recomienda la salpingectomía total bi-
lateral con o sin ooforectomía total bilateral.
Esto último, debe ser una decisión individua-
lizada, es decir, de la paciente previa discusión
con el médico tratante 6,19.
Hiperplasia endometrial con atipias/
Neoplasia intraepitelial endometrial (NIE)
Las recomendaciones del tratamiento
quirúrgico de la HE con atipia-NIE son simi-
lares a las mencionadas en el manejo de la
HE sin atipias 6,19.
Histerectomía total
La histerectomía es el tratamiento más
adecuado, en la mayoría de los casos de mu-
jeres con HE con atipia/NIE, que no están
interesadas en la maternidad, debido al alto
riesgo de complicaciones concurrentes y/o
al peligro de progresión al CE. La histerec-
tomía extrafascial por cualquier vía, es apro-
piada para el tratamiento de HE con o sin
atipia/NIE. Sin embargo, se debe considerar
el riesgo de encontrar una neoplasia maligna
concurrente a la HE con atipia/ NIE, por lo
que es recomendable abrir el útero para rea-
lizar una observación de la cavidad endome-
trial y/o una congelación intraoperatoria,
para realizar una evaluación del endometrio
durante la HT 7,48.
Otras opciones quirúrgicas
En mujeres con HE con o sin atipias,
que tienen contraindicaciones médicas para
realizar una cirugía mayor, se ha empleado la
ablación endometrial (AE), usando diferen-
tes técnicas como ablación con resectosco-
pio, con electrocauterio, con radiofrecuen-
cia, con balón térmico o con láser. En teoría,
la remoción o destrucción del endometrio,
podría prevenir la progresión de HE a CE7;
sin embargo, ninguno de estos métodos, de-
sarrollados originalmente para tratar la me-
norragia, destruye todo el endometrio, por
lo que el uso de estas técnicas es limitado.
Hasta que se realicen estudios más amplios
con seguimientos más prolongados, la resec-
ción o la AE no se pueden recomendar como
terapia primaria para la HE 7. Diferentes au-
tores 6,97 han mencionado que, en la AE, el
uso del balón térmico o del resectoscopio es
una opción factible, segura y eficaz para tra-
tar la HE simple y compleja con o sin atipias.
El ACOG no recomienda el uso de la AE con
ninguna técnica 48.
CONCLUSIÓN
Es importante entender y comprender el
proceso de origen y evolución de la HE y el CE,
asimismo, los factores de riesgo que provocan
su desarrollo, para entonces lograr un trata-
miento adecuado de esas patologías y evitar
la progresión de las lesiones premalignas a
malignas; igualmente, colocar tratamientos
preventivos en pacientes con factores de ries-
go. Para HE sin atipia, la terapia con Ps es el
tratamiento más utilizado, sin embargo, a ve-
ces se requiere histerectomía, porque no haya
respuesta adecuada al tratamiento o porque
persiste el sangrado o igual progresión de la
enfermedad, por lo que el tratamiento debe
ser individualizado, sobre todo en mujeres
que han completado su maternidad 6,7,19.
Además de los tratamientos médicos
con progesterona, Ps, danazol, ginesteina,
metformina y análogos de la GnRH, el tra-
tamiento novedoso con los antiestrógenos,
los antagonistas de la GnRH, los inhibidores
de la aromatasa y las citoquinas, podrían dar
resultados optimistas para la HE; asimismo,
la continuación de estudios de mutaciones
y SNP en la biología de HE y CE, ayudará a
identificar nuevos agentes terapéuticos diri-
gidos a mejorar el tratamiento de la HE.
Hiperplasia endometrial: opciones de tratamiento 447
Vol. 66(4): 436 - 453, 2025
Financiamiento
Ninguno.
Conflicto de intereses
El autor no tiene conflictos de intereses.
Número ORCID del autor
• José Núñez-Troconis:
0000-0002-5334-7265
Contribuciones del autor
El autor certifica que diseñó, planificó,
revisó las referencias, analizó la información
y redactó el manuscrito.
Inteligencia Artificial
El autor certifica que no utilizó inte-
ligencia artificial para la preparación y re-
dacción del manuscrito de esta revisión na-
rrativa.
REFERENCIAS
1. Montgomery BE, Daum GS, Dunton
CJ. Endometrial hyperplasia: a review.
Obstet Gynecol Surv. 2004; 59(5):368-
378. https://doi.org/10.1097/00006254-
200405000-00025.
2. Höhn AK, Brambs CE, Hiller GGR, May
D, Schmoeckel E, Horn LC. 2020 WHO
Classification of Female Genital Tu-
mors. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2021;
81(10):1145-1153. https://doi.org/10.105
5/a-1545-4279.
3. Ring KL, Mills AM, Modesitt SC. En-
dometrial Hyperplasia. Obstet Gynecol.
2022;140(6):1061-1075. https://doi.org/
10.1097/AOG.0000000000004989.
4. Sobczuk K, Sobczuk A. New classification
system of endometrial hyperplasia WHO
2014 and its clinical implications. Prz Me-
nopauzalny. 2017; 16(3):107-111. https://
doi.org/10.5114/pm.2017.70589.
5. Ricci E, Moroni S, Parazzini F, Surace
M, Benzi G, Salerio B, et al. Risk factors
for endometrial hyperplasia: results from
a case-control study. Int J Gynecol Can-
cer. 2002; 12(3):257-260. https://doi.
org/10.1046/j.1525-1438.2002.01105.x.
6. Chandra V, Kim JJ, Benbrook DM, Dwi-
vedi A, Rai R. Therapeutic options for
management of endometrial hyperplasia.
J Gynecol Oncol. 2016; 27(1):e8. https://
doi.org/10.3802/jgo.2016.27.e8.
7. Armstrong AJ, Hurd WW, Elguero S,
Barker NM, Zanotti KM. Diagnosis and
management of endometrial hyperpla-
sia. J Minim Invasive Gynecol. 2012;
19(5):562-571. https://doi.org/10.1016/j.
jmig.2012.05.009.
8. Reed SD, Newton KM, Clinton WL, Epplein
M, Garcia R, Allison K, et al. Incidence of
endometrial hyperplasia. Am J Obstet Gy-
necol. 2009; 200(6):678. e1-6. https://doi.
org/10.1016/j.ajog.2009.02.032.
9. Natarajan P, Vinturache A, Hutson R,
Nugent D, Broadhead T. The value of
MRI in management of endometrial hy-
perplasia with atypia. World J Surg Oncol.
2020; 18(1):34. https://doi.org/10.1186/
s12957-020-1811-5.
10. Whitaker L, Critchley HO. Abnormal ute-
rine bleeding. Best Pract Res Clin Obstet
Gynaecol. 2016; 34:54-65. https://doi.
org/10.1016/j.bpobgyn.2015.11.012.
11. International Agency for Cancer Re-
search. World Health Organization. The
Global Cancer Observatory (GCO). Cor-
pus uteri. Cancer Today. 2020. Disponible
en: https://gco.iarc.who.int/media/globo-
can/factsheets/cancers/24-corpus-uteri-
fact-sheet.pdf.
12. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal
A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer
J Clin. 2023; 73(1):17-48. https://doi.
org/10.3322/caac.21763.
13. National Cancer Institute. Surveillance,
Epidemiology, and End Results Program.
Cancer stat facts: uterine cancer. 2023.
Disponible en: https://seer.cancer.gov/
statfacts/html/cervix.html.
14. Coulam CB, Annegers JF, Kranz JS.
Chronic anovulation syndrome and asso-
ciated neoplasia. Obstet Gynecol. 1983;
61(4):403-407. PMID: 6828267.
448 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 66(4): 2025
15. Göl K, Saraçoğlu F, Ekici A, Sahin I. En-
dometrial patterns and endocrinologic
characteristics of asymptomatic meno-
pausal women. Gynecol Endocrinol. 2001;
15(1):63-67. PMID: 11293927.
16. Martínez-Núñez EN, Carvallo-Ruiz DE,
Núñez-Troconis JT. Gynecological uses
of GnRH antagonists: review article. Obs-
tet Gynecol Int J. 2022; 13(4):226-238.
https://doi.org/10.15406/ogij.2022.13.00
654.
17. Scully RE, Bonfiglio TA, Kurman RJ,
Silverberg SG, Wilkinson EJ. Internatio-
nal Histological Classification and Typing
of Female Genital Tract Tumours. 2nd
Ed. New York, NY: Springer-Verlag; 1994:
1–189. https://doi.org/10.1007/978-3-64
2-85014-1.
18. Baak JP, Mutter GL, Robboy S, van Diest
PJ, Uyterlinde AM, Orbo A, et al. The
molecular genetics and morphometry-ba-
sed endometrial intraepithelial neoplasia
classification system predicts disease pro-
gression in endometrial hyperplasia more
accurately than the 1994 World Health
Organization classification system. Can-
cer. 2005;103(11):2304-2312. https://doi.
org/10.1002/cncr.21058.
19. Auclair MH, Yong PJ, Salvador S, Thurston
J, Colgan TTJ, Sebastianelli A. Guideline
No. 390-Classification and Management of
Endometrial Hyperplasia. J Obstet Gynae-
col Can. 2019; 41(12):1789-1800. https://
doi.org/10.1016/j.jogc.2019.03.025. Erra-
tum in: J Obstet Gynaecol Can. 2020;
42(10):1287.
20. Jewson M, Purohit P, Lumsden MA. Pro-
gesterone and abnormal uterine bleeding/
menstrual disorders. Best Pract Res Clin
Obstet Gynaecol. 2020; 69:62-73. https://
doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2020.05.004.
21. Amezcua CA, Lu JJ, Felix JC, Stanczyk
FZ, Zheng W. Apoptosis may be an early
event of progestin therapy for endome-
trial hyperplasia. Gynecol Oncol. 2000;
79(2):169-176. https://doi.org/10.1006/
gyno.2000.5955.
22. Abulafia O, Triest WE, Adcock JT, She-
rer DM. The effect of medroxyproges-
terone acetate on angiogenesis in com-
plex endometrial hyperplasia. Gynecol
Oncol. 1999;72(2):193-198. https://doi.
org/10.1006/gyno.1998.5106.
23. Figueroa-Casas PR, Ettinger B, Delgado
E, Javkin A, Vieder C. Reversal by medi-
cal treatment of endometrial hyperplasia
caused by estrogen replacement therapy.
Menopause. 2001; 8(6):420-423. https://
doi.org/10.1097/00042192-200111000-
00006.
24. Reed SD, Voigt LF, Newton KM, Garcia
RH, Allison HK, Epplein M, et al. Proges-
tin therapy of complex endometrial hyper-
plasia with and without atypia. Obstet Gy-
necol. 2009; 113(3):655-662. https://doi.
org/10.1097/AOG.0b013e318198a10a.
25. Gunderson CC, Fader AN, Carson KA,
Bristow RE. Oncologic and reproductive
outcomes with progestin therapy in wo-
men with endometrial hyperplasia and gra-
de 1 adenocarcinoma: a systematic review.
Gynecol Oncol. 2012; 125(2):477-482.
https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2012.01.
003.
26. Brun JL, Belaisch J, Rivel J, Hocké C.
Les hyperplasies endométriales résistant
aux progestatifs: alternatives aux traite-
ments traditionnels. [Endometrial hyper-
plasias resistant to progestins: alternatives
to traditional treatments]. Gynecol Obstet
Fertil. 2002; 30(3):244-251. https://doi.
org/10.1016/s1297-9589(02)00301-6.
27. Upson K, Allison KH, Reed SD, Jordan
CD, Newton KM, Swisher EM, et al. Bio-
markers of progestin therapy resistance
and endometrial hyperplasia progression.
Am J Obstet Gynecol. 2012; 207(1):36.e1-
8. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2012.05.
012.
28. Wang S, Pudney J, Song J, Mor G,
Schwartz PE, Zheng W. Mechanisms in-
volved in the evolution of progestin resis-
tance in human endometrial hyperplasia-
-precursor of endometrial cancer. Gynecol
Oncol. 2003; 88(2):108-117. https://doi.
org/10.1016/s0090-8258(02)00008-2.
29. Chen X, Zhang Z, Feng Y, Fadare O, Wang
J, Ai Z, et al. Aberrant survivin expres-
sion in endometrial hyperplasia: another
mechanism of progestin resistance. Mod
Hiperplasia endometrial: opciones de tratamiento 449
Vol. 66(4): 436 - 453, 2025
Pathol. 2009; 22(5):699-708. https://doi.
org/10.1038/modpathol.2009.25.
30. van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM,
Rosendaal FR. The risk of deep venous
thrombosis associated with injectable
depot-medroxyprogesterone acetate con-
traceptives or a levonorgestrel intrauteri-
ne device. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2010; 30(11):2297-2300. https://doi.
org/10.1161/ATVBAHA.110.211482.
31. Vasilakis C, Jick H, del Mar Melero-Montes
M. Risk of idiopathic venous thromboembo-
lism in users of progestagens alone. Lancet.
1999; 354(9190):1610-1611. https://doi.
org/10.1016/S0140-6736(99)04394-9.
32. Heinemann LA, Assmann A, DoMinh T,
Garbe E. Oral progestogen-only contra-
ceptives and cardiovascular risk: results
from the Transnational Study on Oral
Contraceptives and the Health of Young
Women. Eur J Contracept Reprod Health
Care. 1999; 4(2):67-73. https://doi.org/
10.3109/13625189909064007.
33. Eichner E, Abellera M. Endometrial hyper-
plasia treated by progestins. Obstet Gyne-
col. 1971; 38 (5):739-42. PMID: 5114224.
34. Bese T, Vural A, Ozturk M, Dagistanli F,
Demirkiran F, Tuncdemir M, et al. The
effect of long-term use of progesterone
therapy on proliferation and apoptosis in
simple endometrial hyperplasia without
atypia. Int J Gynecol Cancer. 2006;
16(2):809-813. https://doi.org/10.1111/
j.1525-1438.2006.00533.x.
35. Buttini MJ, Jordan SJ, Webb PM. The
effect of the levonorgestrel releasing in-
trauterine system on endometrial hyper-
plasia: An Australian study and systematic
review. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2009;
49(3):316-322. https://doi.org/10.1111/
j.1479-828X.2009.00981.x.
36. Ozdegirmenci O, Kayikcioglu F, Bozkurt
U, Akgul MA, Haberal A. Comparison
of the efficacy of three progestins in the
treatment of simple endometrial hyper-
plasia without atypia. Gynecol Obstet
Invest. 2011; 72(1):10-14. https://doi.
org/10.1159/000321390.
37. Ushijima K, Yahata H, Yoshikawa H, Ko-
nishi I, Yasugi T, Saito T, et al. Multi-
center phase II study of fertility-sparing
treatment with medroxyprogesterone ace-
tate for endometrial carcinoma and aty-
pical hyperplasia in young women. J Clin
Oncol. 2007; 25(19):2798-2803. https://
doi.org/10.1200/JCO.2006.08.8344.
38. Güven M, Dikmen Y, Terek MC, Ozsaran
AA, Itil IM, Erhan Y. Metabolic effects
associated with high-dose continuous
megestrol acetate administration in the
treatment of endometrial pathology. Arch
Gynecol Obstet. 2001; 265(4):183-186.
https://doi.org/10.1007/s004040000154.
39. Gal D, Edman CD, Vellios F, Forney JP.
Long-term effect of megestrol acetate in
the treatment of endometrial hyperplasia.
Am J Obstet Gynecol. 1983; 146(3):316-
322. https://doi.org/10.1016/0002-9378
(83)90754-8.
40. Garza-Flores J, Menjívar M, Cardenas M,
Reynoso M, García GA, Pérez Palacios G.
Further studies on the antigonadotropic
mechanism of action of norethisterone. J
Steroid Biochem Mol Biol. 1991; 38(1):89-
93. https://doi.org/10.1016/0960-0760
(91)90406-u.
41. Portman DJ, Symons JP, Wilborn W,
Kempfert NJ. A randomized, double-blind,
placebo-controlled, multicenter study that
assessed the endometrial effects of no-
rethindrone acetate plus ethinyl estradiol
versus ethinyl estradiol alone. Am J Obstet
Gynecol. 2003;188(2):334-342. https://
doi.org/10.1067/mob.2003.91.
42. Nisker JA, Kirk ME, Nunez-Troconis JT.
Reduced incidence of rabbit endometrial
neoplasia with levonorgestrel implant. Am
J Obstet Gynecol. 1988;158(2):300-303.
https://doi.org/10.1016/0002-9378(88)
90142-1.
43. Nilsson CG, Haukkamaa M, Vierola H,
Luukkainen T. Tissue concentrations of
levonorgestrel in women using a levon-
orgestrel-releasing IUD. Clin Endocrinol
(Oxf). 1982; 17(6):529-536. https://doi.
org/10.1111/j.1365-2265.1982.tb01625.x.
44. Suhonen SP, Allonen HO, Lähteenmäki P.
Sustained-release estradiol implants and a
levonorgestrel-releasing intrauterine devi-
ce in hormone replacement therapy. Am
450 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 66(4): 2025
J Obstet Gynecol. 1995; 172(2 Pt 1):562-
567. https://doi.org/10.1016/0002-9378
(95)90573-1.
45. Abu Hashim H, Zayed A, Ghayaty E,
El Rakhawy M. LNG-IUS treatment of
non-atypical endometrial hyperplasia in
perimenopausal women: a randomized
controlled trial. J Gynecol Oncol. 2013;
24(2):128-134. https://doi.org/10.3802/
jgo.2013.24.2.128.
46. Varma R, Soneja H, Bhatia K, Ganesan R,
Rollason T, Clark TJ, Gupta JK. The effec-
tiveness of a levonorgestrel-releasing intra-
uterine system (LNG-IUS) in the treatment
of endometrial hyperplasia-a long-term
follow-up study. Eur J Obstet Gynecol Re-
prod Biol. 2008; 139(2):169-175. https://
doi.org/10.1016/j.ejogrb.2008.02.022.
47. Vereide AB, Arnes M, Straume B, Maltau
JM, Ørbo A. Nuclear morphometric chan-
ges and therapy monitoring in patients with
endometrial hyperplasia: a study compa-
ring effects of intrauterine levonorgestrel
and systemic medroxyprogesterone. Gyne-
col Oncol. 2003; 91(3):526-533. https://
doi.org/10.1016/j.ygyno.2003.07.002.
48. Singh G, Cue L, Puckett Y. Endometrial
Hyperplasia. In: StatPearls [Internet]. Tre-
asure Island (FL): StatPearls Publishing;
2024.
49. The American College of Obstetricians
and Gynecologists (ACOG). Management
of Endometrial Intraepithelial Neoplasia or
Atypical Endometrial Hyperplasia: ACOG
Clinical Consensus No. 5. Obstet Gyne-
col. 2023; 142(3):735-744. https://doi.
org/10.1097/AOG.0000000000005297.
50. Gallos ID, Shehmar M, Thangaratinam
S, Papapostolou TK, Coomarasamy A,
Gupta JK. Oral progestogens vs levonor-
gestrel-releasing intrauterine system for
endometrial hyperplasia: a systematic re-
view and metaanalysis. Am J Obstet Gyne-
col. 2010; 203(6):547.e1-10. https://doi.
org/10.1016/j.ajog.2010.07.037.
51. Greenblatt RB, Dmowski WP, Mahesh VB,
Scholer HF. Clinical studies with an anti-
gonadotropin-Danazol. Fertil Steril. 1971;
22(2):102-112. https://doi.org/10.1016/
s0015-0282(16)38045-1.
52. Crosignani P, Olive D, Bergqvist A, Lu-
ciano A. Advances in the management of
endometriosis: an update for clinicians.
Hum Reprod Update. 2006; 12(2):179-
189. https://doi.org/10.1093/humupd/
dmi049.
53. Mariani L, Sedati A, Giovinazzi R, Sindi-
co R, Atlante G. Postmenopausal endome-
trial hyperplasia: role of danazol therapy.
Int J Gynaecol Obstet. 1994; 44(2):155-
159. https://doi.org/10.1016/0020-7292
(94)90071-x.
54. Soh E, Sato K. Clinical effects of dana-
zol on endometrial hyperplasia in me-
nopausal and postmenopausal women.
Cancer. 1990; 66(5):983-988. https://
doi.org/10.1002/1097-0142(19900901)
66:5<983:aid-cncr2820660530>3.0.co;
2-6.
55. Grio R, Piacentino R, Marchino GL, Bocci
A, Navone R. Danazol in the treatment of
endometrial hyperplasia. Panminerva Med.
1993; 35(4):231-233. PMID: 8202337.
56. Tamaoka Y, Orikasa H, Sumi Y, Sakaku-
ra K, Kamei K, Nagatani M, Ezawa S.
Treatment of endometrial hyperplasia
with a danazol-releasing intrauterine de-
vice: a prospective study. Gynecol Obstet
Invest. 2004; 58(1):42-48. https://doi.
org/10.1159/000077882.
57. Cottreau CM, Ness RB, Modugno F, Allen
GO, Goodman MT. Endometriosis and its
treatment with danazol or lupron in rela-
tion to ovarian cancer. Clin Cancer Res.
2003; 9(14):5142-5144. PMID: 14613992.
58. Vercellini P, Somigliana E, Viganò P, Ab-
biati A, Barbara G, Crosignani PG. En-
dometriosis: current therapies and new
pharmacological developments. Drugs.
2009; 69(6):649-675. https://doi.org/10.
2165/00003495-200969060-00002.
59. Akiyama T, Ishida J, Nakagawa S, Ogawa-
ra H, Watanabe S, Itoh N, et al. Genis-
tein, a specific inhibitor of tyrosine-spe-
cific protein kinases. J Biol Chem. 1987;
262(12):5592-5595. PMID: 3106339.
60. Yamashita Y, Kawada S, Nakano H. Induc-
tion of mammalian topoisomerase II de-
pendent DNA cleavage by nonintercalative
flavonoids, genistein and orobol. Biochem
Hiperplasia endometrial: opciones de tratamiento 451
Vol. 66(4): 436 - 453, 2025
Pharmacol. 1990; 39(4):737-744. https://
doi.org/10.1016/0006-2952(90)90153-c.
61. Lian Z, Niwa K, Tagami K, Hashimoto M,
Gao J, Yokoyama Y, Mori H, Tamaya T.
Preventive effects of isoflavones, genistein
and daidzein, on estradiol-17beta-related
endometrial carcinogenesis in mice. J
Cancer Res. 2001; 92(7):726-734. https://
doi.org/10.1111/j.1349-7006.2001.tb0
1154.x.
62. Bitto A, Granese R, Triolo O, Villari D,
Maisano D, Giordano D, et al. Genistein
aglycone: a new therapeutic approach to
reduce endometrial hyperplasia. Phytome-
dicine. 2010; 17(11):844-850. https://doi.
org/10.1016/j.phymed.2010.03.024.
63. Núñez-Troconis, J. Uso de la metformina
en el síndrome de ovarios poliquísticos.
Gac Méd Caracas. 2021;129(1):128-139.
https://doi.org/10.47307/GMC.2021.
129.1.14
64. Shao R, Li X, Feng Y, Lin JF, Billig H.
Direct effects of metformin in the en-
dometrium: a hypothetical mechanism
for the treatment of women with PCOS
and endometrial carcinoma. J Exp Clin
Cancer Res. 2014;33(1):41. https://doi.
org/10.1186/1756-9966-33-41.
65. Núñez-Troconis, J. Uso de la metformi-
na en cáncer ginecológico. Gac Méd Ca-
racas 2021;129(1):88-106. https://doi.
org/10.47307/GMC.2021.129.1.12.
66. Xie Y, Wang YL, Yu L, Hu Q, Ji L, Zhang
Y, Liao QP. Metformin promotes proges-
terone receptor expression via inhibi-
tion of mammalian target of rapamycin
(mTOR) in endometrial cancer cells. J
Steroid Biochem Mol Biol. 2011; 126(3-
5):113-120. https://doi.org/10.1016/j.
jsbmb.2010.12.006.
67. Erdemoglu E, Güney M, Giray SG,
Take G, Mungan T. Effects of metfor-
min on mammalian target of rapamycin
in a mouse model of endometrial hy-
perplasia. Eur J Obstet Gynecol Reprod
Biol. 2009; 145(2):195-199. https://doi.
org/10.1016/j.ejogrb.2009.04.034.
68. Session DR, Kalli KR, Tummon IS, Dama-
rio MA, Dumesic DA. Treatment of atypi-
cal endometrial hyperplasia with an insu-
lin-sensitizing agent. Gynecol Endocrinol.
2003; 17(5):405-407. https://doi.org/10.1
080/09513590312331290298.
69. Shen ZQ, Zhu HT, Lin JF. Reverse of
progestin-resistant atypical endometrial
hyperplasia by metformin and oral con-
traceptives. Obstet Gynecol. 2008;112(2
Pt 2):465-467. https://doi.org/10.1097/
AOG.0b013e3181719b92.
70. Meresman GF, Bilotas MA, Lombardi E,
Tesone M, Sueldo C, Barañao RI. Effect
of GnRH analogues on apoptosis and re-
lease of interleukin-1beta and vascular
endothelial growth factor in endometrial
cell cultures from patients with endome-
triosis. Hum Reprod. 2003; 18(9):1767-
1771. https://doi.org/10.1093/humrep/
deg356.
71. Fister S, Günthert AR, Emons G, Grün-
dker C. Gonadotropin-releasing hormone
type II antagonists induce apoptotic cell
death in human endometrial and ovarian
cancer cells in vitro and in vivo. Cancer
Res. 2007; 67(4):1750-1756. https://doi.
org/10.1158/0008-5472.CAN-06-3222.
72. Agorastos T, Bontis J, Vakiani A, Vavilis D,
Constantinidis T. Treatment of endome-
trial hyperplasias with gonadotropin-relea-
sing hormone agonists: pathological, cli-
nical, morphometric, and DNA-cytometric
data. Gynecol Oncol. 1997; 65(1):102-114.
https://doi.org/10.1006/gyno.1997.4639.
73. Agorastos T, Vaitsi V, Paschopoulos M,
Vakiani A, Zournatzi-Koiou V, Saravelos
H, et al. Prolonged use of gonadotropin-
releasing hormone agonist and tibolone
as add-back therapy for the treatment
of endometrial hyperplasia. Maturitas.
2004;48(2):125-132. https://doi.org/10.1
016/j.maturitas.2003.08.008.
74. Yu K, Huang ZY, Xu XL, Li J, Fu XW, Deng
SL. Estrogen Receptor Function: Impact on
the Human Endometrium. Front Endocri-
nol (Lausanne). 2022; 13:827724. https://
doi.org/10.3389/fendo.2022.827724.
75. Long BJ, Tilghman SL, Yue W, Thian-
tanawat A, Grigoryev DN, Brodie AM.
The steroidal antiestrogen ICI 182,780
is an inhibitor of cellular aromatase ac-
tivity. J Steroid Biochem Mol Biol. 1998;
452 Núñez-Troconis
Investigación Clínica 66(4): 2025
67(4):293-304. https://doi.org/10.1016/
s0960-0760(98)00122-8.
76. Scott SM, Brown M, Come SE. Emerging
data on the efficacy and safety of Fulves-
trant, a unique antiestrogen therapy for
advanced breast cancer. Expert Opin Drug
Saf. 2011; 10(5):819-826. https://doi.org/
10.1517/14740338.2011.595560.
77. Sourla A, Luo S, Labrie C, Bélanger A,
Labrie F. Morphological changes induced
by 6-month treatment of intact and ova-
riectomized mice with tamoxifen and the
pure antiestrogen EM-800. Endocrinolo-
gy. 1997; 138(12):5605-5617. https://doi.
org/10.1210/endo.138.12.5560.
78. Tremblay A, Tremblay GB, Labrie C,
Labrie F, Giguère V. EM-800, a novel an-
tiestrogen, acts as a pure antagonist of
the transcriptional functions of estrogen
receptors alpha and beta. Endocrinolo-
gy. 1998; 139(1):111-118. https://doi.
org/10.1210/endo.139.1.5702.
79. Fatima I, Chandra V, Saxena R, Manohar
M, Sanghani Y, Hajela K, et al. 2,3-Dia-
ryl-2H-1-benzopyran derivatives interfere
with classical and non-classical estrogen
receptor signaling pathways, inhibit Akt
activation and induce apoptosis in human
endometrial cancer cells. Mol Cell Endo-
crinol. 2012; 348(1):198-210. https://doi.
org/10.1016/j.mce.2011.08.018.
80. Chandra V, Fatima I, Saxena R, Kitchlu
S, Sharma S, Hussain MK, et al. Apopto-
sis induction and inhibition of hyperplasia
formation by 2-[piperidinoethoxyphenyl]-
3-[4-hydroxyphenyl]-2H-benzo(b)pyran
in rat uterus. Am J Obstet Gynecol.
2011; 205(4):362.e1-11. https://doi.
org/10.1016/j.ajog.2011.05.024. Erratum
in: Am J Obstet Gynecol. 2020; 222(1):84.
81. Chandra V, Fatima I, Manohar M, Popli P,
Sirohi VK, Hussain MK, et al. Inhibitory
effect of 2-(piperidinoethoxyphenyl)-3-(4-
hydroxyphenyl)-2H-benzo(b)pyran (K-1)
on human primary endometrial hyperpla-
sial cells mediated via combined suppres-
sion of Wnt/β-catenin signaling and PI3K/
Akt survival pathway. Cell Death Dis. 2014;
5(8):e1380. https://doi.org/10.1038/cdd
is.2014.334.
82. Fabian CJ. The what, why and how of aro-
matase inhibitors: hormonal agents for
treatment and prevention of breast can-
cer. Int J Clin Pract. 2007; 61(12):2051-
2063. https://doi.org/10.1111/j.1742-124
1.2007.01587.x.
83. Bershteĭn LM, Maksimov SIa, Danilo-
va MA, Gershfel’d ÉD, Boiarkina MP,
Khadzhimba AS, et al. [Effectiveness of
aromatase inhibitors in comparison with
metformin for neoadjuvant treatment in
patients with endometrial cancer]. Vopr
Onkol. 2011; 57(6):737-741. Russian.
PMID: 22416390.
84. Lai CH, Huang HJ. The role of hormones for
the treatment of endometrial hyperplasia
and endometrial cancer. Curr Opin Obstet
Gynecol. 2006; 18(1):29-34. https://doi.
org/10.1097/01.gco.0000192994.37965.
c6.
85. Barker LC, Brand IR, Crawford SM.
Sustained effect of the aromatase inhi-
bitors anastrozole and letrozole on en-
dometrial thickness in patients with
endometrial hyperplasia and endome-
trial carcinoma. Curr Med Res Opin.
2009; 25(5):1105-1109. https://doi.
org/10.1185/03007990902860549.
86. Tabatabaie A, Karimi Zarchi M, Dehgha-
ni-Tafti M, Miratashi-Yazdi A, Teimoori
S, Dehghani A. Comparing letrozole with
medroxyprogesterone acetate (MPA) as
hormonal therapy for simple endome-
trial hyperplasia without atypia in adult
and middle-aged women. Eur J Gynae-
col Oncol. 2013; 34(6):552-555. PMID:
24601050.
87. El-shamy M, Gibreel A, Refai E, Sadek
E, Ragab A. Aromatase inhibitor “letro-
zole” versus progestin “norethisterone”
in women with simple endometrial hyper-
plasia without atypia: a prospective co-
hort trial. Middle East Fertil Soc J. 2012;
17(2):111-115. https://doi.org/10.1016/j.
mefs.2011.11.005.
88. Agorastos T, Vaitsi V, Pantazis K, Efs-
tathiadis E, Vavilis D, Bontis JN. Aro-
matase inhibitor anastrozole for treating
endometrial hyperplasia in obese postme-
nopausal women. Eur J Obstet Gynecol Re-
Hiperplasia endometrial: opciones de tratamiento 453
Vol. 66(4): 436 - 453, 2025
prod Biol. 2005; 118(2):239-240. https://
doi.org/10.1016/j.ejogrb.2004.07.002.
89. Guo Y, Chen Y, Liu LB, Chang KK, Li H,
Li MQ, Shao J. IL-22 in the endometrio-
tic milieu promotes the proliferation of
endometrial stromal cells via stimulating
the secretion of CCL2 and IL-8. Int J Clin
Exp Pathol. 2013; 6(10):2011-2020. PMID:
2133578.
90. Bruchim I, Sarfstein R, Werner H. The IGF
Hormonal Network in Endometrial Can-
cer: Functions, Regulation, and Targeting
Approaches. Front Endocrinol (Lausanne).
2014; 5:76. https://doi.org/10.3389/fen-
do.2014.00076.
91. Li MQ, Li HP, Meng YH, Wang XQ, Zhu
XY, Mei J, Li DJ. Chemokine CCL2 enhan-
ces survival and invasiveness of endome-
trial stromal cells in an autocrine manner
by activating Akt and MAPK/Erk1/2 signal
pathway. Fertil Steril. 2012; 97(4):919-
929. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.
2011.12.049.
92. Del Priore G, Gudipudi DK, Montema-
rano N, Restivo AM, Malanowska-Ste-
ga J, Arslan AA. Oral diindolylmethane
(DIM): pilot evaluation of a nonsurgical
treatment for cervical dysplasia. Gynecol
Oncol. 2010;116(3):464-467. https://doi.
org/10.1016/j.ygyno.2009.10.060.
93. Dalessandri KM, Firestone GL, Fitch
MD, Bradlow HL, Bjeldanes LF. Pilot
study: effect of 3,3’-diindolylmethane
supplements on urinary hormone meta-
bolites in postmenopausal women with a
history of early-stage breast cancer. Nutr
Cancer. 2004;50(2):161-167. https://doi.
org/10.1207/s15327914nc5002_5.
94. Chen DZ, Qi M, Auborn KJ, Carter TH.
Indole-3-carbinol and diindolylmethane
induce apoptosis of human cervical can-
cer cells and in murine HPV16-transgenic
preneoplastic cervical epithelium. J Nutr.
2001;131(12):3294-3302. https://doi.org/
10.1093/jn/131.12.3294.
95. Savino JA 3rd, Evans JF, Rabinowitz D,
Auborn KJ, Carter TH. Multiple, disparate
roles for calcium signaling in apoptosis of
human prostate and cervical cancer cells
exposed to diindolylmethane. Mol Can-
cer Ther. 2006;5(3):556-563. https://doi.
org/10.1158/1535-7163.MCT-05-0355.
96. Leong H, Firestone GL, Bjeldanes LF.
Cytostatic effects of 3,3′-diindolylmetha-
ne in human endometrial cancer cells
result from an estrogen receptor-me-
diated increase in transforming growth
factor-α expression. Carcinogenesis. 2001;
22(11):1809-1817. https://doi.org/10.109
3/carcin/22.11.1809.
97. Järvelä I, Tekay A, Santala M, Jouppila P.
Thermal balloon endometrial ablation the-
rapy induces a rise in uterine blood flow
impedance: a randomized prospective co-
lor Doppler study. Ultrasound Obstet Gy-
necol. 2001;17(1):65-70. https://doi.org/
10.1046/j.1469-0705.2001.00317.
