Invest Clin 64(2): 206 - 225, 2023 https://doi.org/10.54817/IC.v64n2a07

Autor de correspondencia: Mayira Sojo-Milano. MILANO Asesores-Consultores C.A., Urb. Base Aragua, Residencias

Luis XV, Torre Delta, Maracay, estado Aragua, Venezuela. Teléfono: +584124633996. Correo electrónico: mso-

jom1@gmail.com

Mucormicosis asociada a la COVID-19

en Venezuela: consideraciones en torno

a un caso y revisión de la literatura.

Cristina Royero-León1,2 3, Mayira Sojo-Milano,4,5, Ligia Pérez-Castro6, Dionelys Barazarte-

Sánchez7, José B Golaszewski7, Rubén Muñoz-Gelvez7 y Fernando Gómez-Daza8

1Universidad de Carabobo, Facultad de Ciencias de la Salud, Escuela de Medicina.

Departamento Clínico Integral del Sur.

2Hospital Metropolitano del Norte -Centro Científico- Naguanagua.

3Hospital “Dr. Miguel Malpica”, Guacara, estado Carabobo, Venezuela.

4MILANO Asesores-Consultores C.A., Maracay, Venezuela.

5Ministerio del Poder Popular para la Salud de Venezuela - Dirección General de Salud

Ambiental - Dirección de Vigilancia Epidemiológica Ambiental, Maracay, estado Aragua,

Venezuela.

6Universidad del Zulia. Facultad de Odontología, Maracaibo, estado Zulia, Venezuela.

7Hospital Universitario “Dr. Ángel Larralde”, Servicio de Cirugía Maxilofacial “Dr. Atilio

Perdomo”. Naguanagua, estado Carabobo, Venezuela.

8Laboratorio de Micología y Enfermedades Tropicales. Centro Diagnóstico La Alegría,

Urb. La Alegría, Valencia, estado Carabobo, Venezuela.

Palabras clave: anfotericina B;CAM; COVID-19; diabetes; mucormicosis; reporte de caso.

Resumen. La mucormicosis es una micosis emergente, oportunista, inva-

siva y severa, de distribución mundial, baja frecuencia y elevada morbi-morta-

lidad, asociada a estados de inmunodeficiencia. Su incremento como mucor-

micosis asociada a la COVID-19 (CAM o COVID-19 associated mucormycosis)

se registra en la India y en varios países de las Américas. Se describe la presen-

tación y manejo de un caso CAM y se valora la importancia clínica y de salud

pública de sus características respecto a casos CAM y no-CAM reportados

en la literatura médica. Se exponen, sobre una línea de tiempo, aspectos de

diagnóstico epidemiológico, clínico, microbiológico, histopatológico, image-

nológico y de su manejo multidisciplinario. Se trató de un paciente masculino

de 64 años, procedente del centro-norte de Venezuela, con diabetes mellitus

y antecedente de COVID-19 moderada, tratada en forma ambulatoria, quien

presentó cuadro de mucormicosis rino-sinusal-orbitaria unilateral izquierda,

con extensión dentomaxilar. Había iniciado con sinusitis, lesiones palatinas,

dolor en región maxilar y movilidad dentaria, 19 días después del diagnós-

tico de la COVID-19. El diagnóstico micológico basado en histopatología,

examen directo y cultivo, señaló Rhizopus spp. El caso se trató exitosamente

Mucormicosis asociada a la COVID-19 en Venezuela 207

Vol. 64(2): 206 - 225, 2023

COVID-19 associated mucormycosis in Venezuela:

case report and literature review.

Invest Clin 2023; 64 (2): 206 – 225

Keywords: amphotericin B; CAM; COVID-19; diabetes; mucormycosis; case report.

Abstract. Mucormycosis is an emerging, severe, opportunistic, invasive

mycosis with a worldwide distribution, low frequency, and high morbidity and

mortality linked to immunodeficiency conditions. A significant increase in

COVID-19-associated mucormycosis (CAM) has occurred in countries such

as India and several countries of the Americas. We describe the presentation

and management of a CAM case and discuss the clinical and public health sig-

nificance of its characteristics concerning CAM and non-CAM cases reported

in the literature. Using a timeline, epidemiological, clinical, microbiological,

histopathological, imaging features, and multidisciplinary interventions in

this CAM case are presented. A 64-year-old male patient from the north cen-

ter of Venezuela, with a history of diabetes mellitus and a home-cared mod-

erate COVID-19 episode treated on an outpatient basis, presented with left

unilateral rhino-sinus-orbital mucormycosis with dentomaxillary extension.

His first symptoms and signs were sinusitis, palatal changes, maxillary region

pain, and loosening of teeth 19 days after the COVID-19 diagnosis. Mycologi-

cal diagnosis supported by histopathology, direct examination, and culture

indicated a Rhizopus spp. infection. The patient was successfully treated with

amphotericin B, surgery with an endoscopic approach, and metabolic control.

We discuss the influence of COVID-19 and its management regarding CAM

development, as well as the importance of access to healthcare in this situa-

tion. Mucormycosis should be considered among potential complications in

diabetic patients with COVID-19. Therefore, comprehensive care and moni-

toring must be provided in all phases of the COVID-19 clinical picture.

Received: 17-06-2022 Accepted: 09-12-2022

con anfotericina B, cirugía con abordaje endoscópico y control metabólico.

Se discuten la posible influencia de la COVID-19 y su manejo en el desarrollo

de la CAM y la importancia del acceso a la salud en esta situación. La mucor-

micosis debe considerarse entre las complicaciones potenciales en pacientes

diabéticos con la COVID-19. La atención integral y el seguimiento de la salud

del paciente con la COVID-19 deben mantenerse en todas sus fases.

208 Royero-León y col.

Investigación Clínica 64(2): 2023

INTRODUCCIÓN

Mucormicosis es un término que abarca

un amplio espectro de infecciones oportu-

nistas severas, causadas por hongos mucora-

les 1. De distribución mundial, las mucormi-

cosis se encuentran asociadas a condiciones

de inmunodeficiencia y describen un curso

agresivo por efecto angio-invasivo que ocasio-

na necrosis y mucho daño tisular. Los hon-

gos del orden Mucorales son cosmopolitas,

ubicuos en el medioambiente, donde crecen

rápidamente y liberan al aire gran cantidad

de esporas, a las cuales los humanos se en-

cuentran ampliamente expuestos 2,3. Aunque

la morbilidad por mucormicosis no ha podido

medirse con exactitud, por falta de estudios

poblacionales, la evidencia señala su carácter

emergente, con un rápido incremento de su

incidencia a nivel global en los últimos quin-

ce años, así como su importante concurren-

cia en casos de diabetes mellitus 4,5. Su eleva-

da tasa de mortalidad puede variar entre 40%

y 80% y depende primeramente de la forma

clínica que adopte, la condición basal del pa-

ciente o comorbilidad y el tipo de hongo 2.

En medio del segundo año de la pande-

mia por COVID-19, emerge la mucormicosis

asociada a esta virosis, señalada como CAM

o COVID-19 associated mucormycosis, lo

cual introduce cambios importantes en su

frecuencia de reporte a nivel mundial, donde

destaca la India 6-8. En América del Sur se

había registrado un incremento paulatino de

mucormicosis antes del tiempo de la pande-

mia por COVID-19 9. Los casos de CAM se

han reconocido como un evento importan-

te en Estados Unidos, México, Brasil 8, 10,11

Chile 10, 11, Honduras, Uruguay, Paraguay 10 y

Argentina 12.

Considerando los términos de la lista de

verificación CARE (Case Report Guidelines),

se describe la presentación clínica y mane-

jo de un caso de mucormicosis rino-sinusal-

orbitaria asociado a un episodio de la CO-

VID-19 en un paciente con diabetes mellitus

tipo 2, procedente de la región centro-norte

de Venezuela. Se revisa el significado de sus

características respecto al conocimiento ac-

tual sobre casos CAM (mucormicosis asocia-

da a la COVID-19, según literatura del año

2019 a mayo de 2022) y no-CAM (mucor-

micosis no relacionada con COVID-19) y se

discuten, en términos del acceso y cobertura

sanitarias universales, las implicaciones de

su ocurrencia. Mediante un desarrollo na-

rrativo sobre la línea de tiempo, se descri-

ben aspectos de diagnóstico epidemiológico,

clínico, de laboratorio e imagenológico, así

como del manejo y tratamiento multidisci-

plinarios de este caso CAM.

PRESENTACIÓN Y MANEJO DEL CASO

Se trata de un paciente masculino de

64 años de edad, natural y procedente de la

región centro- norte de Venezuela, quien se

presenta a la consulta de Medicina Interna e

Infectología del Hospital Metropolitano del

Norte (HMN), centro de salud privado (CSP)

del estado Carabobo, con 79,500 kg de peso;

1,82 m de talla; indice de masa corporal 24

kg/m2; tensión arterial 120/80 mmHg; de

ocupación funcionario de aduana en ambien-

te de oficina, Graffar V-VI. Diabetes mellitus

tipo 2 de 15 años de evolución, insulino re-

quiriente desde tiempo anterior a sus motivos

de consulta, en tratamiento con insulina NPH

30u más glimepirida (4 mg/día). Anteceden-

tes de vigilancia de enfermedad periodontal;

hábito tabáquico hasta hace 25 años y prác-

tica ocasional de cocinar con leña; hábito al-

cohólico ocasional, llegando a embriaguez;

antecedentes quirúrgicos entre los años 2006

y 2018, sin complicaciones, donde incluye la

reducción de una fractura abierta de la muñe-

ca izquierda, postraumática.

El día 20/03/2021 presenta escalofríos,

disnea progresiva, fiebre y tos y solo un día

expectoración marrón. Un Médico Internista

(en CSP), realiza el diagnóstico de la CO-

VID-19 (diagnóstico clínico inicial sin prue-

bas de laboratorio) y prescribe tratamiento

ambulatorio con levofloxacina, polivitami-

nas, aspirina infantil; también, dexameta-

sona 4 mg cada 8 horas por tres días y adi-

Mucormicosis asociada a la COVID-19 en Venezuela 209

Vol. 64(2): 206 - 225, 2023

cionalmente metilprednisolona cada 8 horas

por dos días, posterior a lo cual hace estado

hiperglicémico (500 mg/mL), sin cetosis,

que se controló después de 10 días. Recibe

oxígeno húmedo con bigote nasal durante

una semana, administrado con agua envasa-

da en botellón, mismo medio empleado en la

nebulización (budesonida, alternativamen-

te con solución 0,9%). Los síntomas de la

COVID-19 cedieron al cabo de 15 días, con

prueba antigénica tardía negativa y serolo-

gía positiva para inmunoglobulina G. La TAC

(Tomografía Axial Computarizada) de tórax

del 02/04/2021 presentó focos neumónicos

con signo de halo invertido, signos de vidrio

esmerilado bibasales a predominio derecho y

de fibrosis pulmonar (Fig.1A). La evidencia

combinada, clínica, radiológica y de labora-

torio, en ese momento epidemiológico, se

consideró consistente con la COVID-19.

Acude a Odontología General (CSP)

el 08/04/2021, donde se realiza drenaje de

abscesos en la región vestibular maxilar iz-

quierda y se instaura tratamiento con clinda-

micina, amoxacilina/clavulánico y pregaba-

lina. Se ordena realizar ortopantomografía.

También consulta a Otorrinolaringología

(CSP), donde se le diagnostica sinusitis. La

TAC de cráneo (10/04/2021) describe ima-

gen hiperdensa del seno maxilar izquierdo

extendida a celdillas etmoidales izquier-

das, cornetes nasales superior, medio e in-

ferior izquierdo y seno esfenoidal izquierdo

(Fig.1B).

El día 15/05/2021 el paciente nota au-

mento de volumen con lesión eritematosa

blanda en el paladar duro, así como aumen-

to de volumen en la región maxilar poste-

rior izquierda, con dolor local, movilidad de

estructuras dentarias en la arcada superior,

parestesias en el labio superior con acentua-

ción del dolor e irradiación hacia el globo

ocular ipsilateral.

Sin presentar mejoría, el 20/05/2021

consulta al Servicio de Cirugía Bucal y Maxi-

lofacial del Hospital Universitario “Dr. Ángel

Larralde “- Instituto Venezolano de los Se-

guros Sociales (HUAL-IVSS), donde los es-

pecialistas describen aumento de volumen

de la hemicara izquierda, con dolor pulsátil

irradiado al ojo izquierdo. Al proceder a la

odontectomía de las estructuras móviles 25,

26 y 27, junto con ellas se desprende espon-

táneamente un fragmento del hueso maxilar

(tabla vestibular y palatina). Bajo la impre-

sión diagnóstica de seno maxilar ocupado

(la ortopantomografía mostraba velamiento

del seno maxilar izquierdo) y osteonecro-

sis maxilar, se toma la biopsia para estudio

histopatológico. El Laboratorio de Patología

Bucal y Maxilofacial (laboratorio indepen-

diente, sector privado) describe al examen

microscópico (20/05/2021): extensa necro-

sis, tanto de tejido blando y como de tejido

óseo, severo infiltrado inflamatorio mixto a

predominio mononuclear y presencia de hi-

fas grandes, abundantes, prominentes, no

tabicadas y ramificadas, diagnósticas de mu-

cormicosis (Fig.1C).

El día 25/05/2021, en consulta con

Medicina Interna/Infectología del HMN (re-

ferido por el HUAL-IVSS), el paciente se

presenta en buenas condiciones generales,

con dolor a la digitopresión sobre la región

malar izquierda y con un soplo grado II/IV

en el foco aórtico, como todo dato positivo

al examen físico. Al no observarse lesiones

sugestivas de mucormicosis, según los crite-

rios clásicos de Smith y Krichner citados 8,

en las áreas intervenidas en la cavidad oral

o adyacentes (Fig.1D), se ordena repetir el

estudio micológico y el 26/05/2021, el La-

boratorio de Micología y Enfermedades Tro-

picales (laboratorio independiente, sector

privado) realiza examen directo y cultivo en

muestras del área de las odontectomías, del

maxilar y de la fosa nasal izquierdos, dando

como resultado mucormicosis en tejido del

seno maxilar izquierdo.

El reporte del Laboratorio Micológi-

co detalla: a) Sobre la muestra del tejido

maxilar, bajo microscopía directa con KOH

se observaron moderadas hifas, hialinas, ce-

nocíticas (no tabicadas), gruesas, tortuosas,

algunas acintadas, ramificadas en ángulo

recto (Fig.1E). Igual imagen se apreció en

210 Royero-León y col.

Investigación Clínica 64(2): 2023

el extendido con tinción de Giemsa, donde

además se reportaron escasos polimorfonu-

cleares neutrófilos, escasos linfocitos, esca-

sos macrófagos, escasa microbiota bacteria-

na de morfología mixta y no se observaron

formas micóticas intracitoplasmáticas. Al

examen directo con tinta china (tinción al

negativo) no se observaron formas micóticas

capsuladas. El cultivo de la muestra reveló

desarrollo repetitivo del hongo con aspec-

to filamentoso, Rhizopus spp. Y b) Sobre

la muestra del tejido de fosa nasal izquier-

da, al examen directo con KOH y con tinta

china, no se observaron formas micóticas;

en el extendido con Giemsa se observaron

escasas células (polimorfonucleares neutró-

filos, linfocitos, macrófagos), sin presencia

de formas micóticas. Luego de cinco días de

incubación, no hubo desarrollo de hongos en

el cultivo.

El Servicio de Neurocirugía (HUAL-IVSS)

no observó lesión del tejido cerebral en la Re-

sonancia Magnética Nuclear (RMN) con ga-

dolinio del día 27/05/2021. Bajo supervisión

continua del equipo integrado por el Internista

Infectólogo y los Cirujanos Buco-Maxilofacia-

les, el 07/06/2021 el paciente se hospitaliza

para iniciar tratamiento con anfotericina B

(AmB), ciprofloxacina y meropenem, con una

evolución favorable. Se programa la cirugía

para el día 16/06/2021, planteándose reali-

zar hemimaxilectomía de inframeoestructura

izquierda y limpieza quirúrgica, con preserva-

ción del globo ocular ipsilateral.

Durante su estancia hospitalaria de 44

días en el HUAL-IVSS, el paciente recibió an-

fotericina B desoxicolato (AmB-D), a razón

de 0,5 a 1 mg/kg/peso y durante una venta-

na de tres días, desde el 15/06/2021, anfote-

ricina B liposomal (AmB-L) a razón de 3 mg/

Kg/peso, por vía parenteral. La dosis acumu-

lada antes de la cirugía, al día 15/06/2021

era de 875 mg, siendo de 1605 mg para el

día 20/06/2021, para totalizar 2500 mg al

momento del alta. Adicionalmente, recibió

irrigación del seno maxilar izquierdo con

solución de AmB desde el primer día de

hospitalización. El paciente presentó leves

alteraciones de la función hepática y renal,

así como de niveles del potasio, que se nor-

malizaron.

El 09/06/2021, el paciente manifies-

ta mejoría de su cuadro, niega dolor, solo

refiere obstrucción nasal. Es evaluado por

Oftalmología (CSP, especializado en retina

y vítreo), donde se valoran antecedentes

quirúrgicos, agudeza visual, reflejos pupila-

res, campimetría por confrontación, tensión

ocular y biomicroscopía. El fondo de ojo

describe nervio óptico indemne, ovalado, de

bordes bien definidos con emergencia y tra-

yectos vasculares normales, área macular sin

signos de patología, no se observan signos

de retinopatía diabética; adelgazamiento

arteriolar generalizado y algunos cruces ar-

teriovenosos patológicos. En ojo izquierdo,

lente intraocular y escleromalasia nasal en

zona de cirugía previa de pterigion; en el

área inferotemporal a la mácula se apreció

área de exudación blanda en retina, posible

vasculitis retinal en resolución.

El 10/06/2021 la evaluación espiromé-

trica describe patrón ventilatorio restrictivo

leve, sin respuesta significativa al broncodi-

latador inhalado, con buena colaboración al

ejercicio y 97% de saturación por oximetría

de pulso.

El 12/06/2021 se repite la TAC de crá-

neo donde se observa reducción de la lesión

del seno paranasal y la comunicación oroan-

tral izquierda, pero siguen tomadas áreas

(Fig.1F) del maxilar, etmoides y esfenoides,

además del septo -desviación mixta-, con

compromiso del piso de la órbita.

El 14/06/2021, el paciente se encuen-

tra estable, euglicémico, sin signos de flo-

gosis ni necrosis en sitio de la boca, ni en

las fosas nasales. Conserva dispositivos tipo

dren en la región maxilar izquierda, para los

lavados del seno maxilar, previos al acto qui-

rúrgico (solución de 20 mg de AmB diluidos

en 20 cc de agua destilada). Para esta fecha,

completaba siete días bajo tratamiento anti-

fúngico sistémico.

El 16/06/2021 se realiza la cirugía en

el HUAL-IVSS, mediante abordaje intrabucal

Mucormicosis asociada a la COVID-19 en Venezuela 211

Vol. 64(2): 206 - 225, 2023

aplicando la técnica de degloving maxilar. Se

hizo hemimaxilectomía de inframeoestruc-

tura, turbinectomía izquierda, hemietmoi-

dectomía izquierda y desfuncionalización

del seno esfenoidal. Hubo que realizar cure-

taje sobre la pared medial y piso de la órbi-

ta, con adelgazamiento de estos segmentos,

pero preservando el hueso. El globo ocular

nunca estuvo comprometido, por lo cual se

trató de una mucormicosis rino-sinusal-obi-

taria con limitado compromiso de la órbita e

indemnidad anatómica y funcional del globo

ocular; no presentó síndrome de fisura orbi-

taria. Durante la operación, el paciente se

mantuvo con una infusión continua de AmB

y, por último, sobre al área intervenida, se

colocaron apósitos impregnados con AmB

durante diez minutos, realizando lavados

con solución de AmB antes y después de ello.

El tiempo del acto quirúrgico fue de aproxi-

madamente dos horas.

El estudio microscópico sobre las mues-

tras obtenidas en el momento quirúrgico re-

sultó negativo al estudio micológico, tanto

al examen directo como en cultivo, mientras

el estudio histopatológico detectó todavía el

hongo en el tejido examinado (Fig.1G). Los

exámenes micológicos y de histopatología

fueron realizados por los mismos observado-

res y laboratorios que efectuaron el diagnós-

tico inicial y participaban del seguimiento

del caso. Los detalles fueron los siguientes:

A) Estudio micológico sobre cinco muestras

distinguidas como: No. 1 Tejido óseo de re-

gión etmoidal, No. 2 Tejido blando de región

esfenoidal, No. 3 Tejido blando de pared me-

dial de la órbita izquierda, No. 4 Cornete su-

perior, No. 5 Tubo endotraqueal, al examen

directo con KOH y con tinta china (tinción

al negativo): no se observaron formas micó-

ticas. El cultivo a 28°C y 37°C de cada una de

estas muestras, programadas para observarse

a los 5 y a los 30 días de incubación, no pre-

sentó desarrollo de hongos de desarrollo len-

to. B) El estudio histopatológico, sobre biop-

sia excisional, maxilar izquierdo, describió

características macroscópicas y microscópi-

cas de ocho muestras de tejidos, distingui-

das como sigue (observaciones resaltantes):

No.1 Hemimaxilar izquierdo y pterigoides:

Inflamación crónica severa; No. 2 Piso de la

órbita izquierda: Inflamación mixta severa;

No. 3 Cornete inferior: Inflamación crónica

severa; No. 4 Seno esfenoidal: Mucormicosis

(áreas en forma de granulomas, con escasas

hifas y esporangiosporas en su área central).

–Las esporangiosporas, estructuras que se

encuentran en el interior del esporangio de

los hongos del orden Mucorales, se observan

aisladas en el tejido cuando el esporangio se

rompe–. No.5 Etmoidal óseo: Mucormicosis

(ocasionales hifas); No. 6 Etmoidal blando:

Mucormicosis (esporangiosporas); No. 7 Pa-

red antero-medial del seno maxilar izquier-

do: Mucormicosis (esporangiosporas); No.8

Pared medial de la órbita: Inflamación cróni-

ca severa (trabéculas de tejido óseo maduro

vital).

En el postoperatorio mediato y tardío,

el paciente mantuvo controles médicos inte-

grales (HUAL-IVSS y HMN) a ritmo de tres,

seis y doce meses, con una evolución favo-

rable (Fig.1H). Se destaca: i) Al finalizar el

tratamiento con anfotericina B, inició vori-

conazol a razón de 400 mg cada 12 horas

como dosis de impregnación y luego 200 mg

cada 12 horas, de mantenimiento, durante 1

mes. ii) Seis semanas después de la cirugía,

en fase de rehabilitación, se le colocó una

prótesis obturadora removible sujeta a suce-

sivos ajustes. iii) El 24/02/2022, sobre hiso-

pado de las fosas nasales y del seno maxilar,

el estudio micológico informó la no presen-

cia de hongos al examen directo con KOH,

examen directo con tinción de Kane negati-

vo para bacterias y cultivo micológico a 28°C

sin desarrollo de hongos, hasta los 30 días

de incubación. iv) El 18/04/2022 se realiza

RMN de control, la cual reporta reducción

del tamaño del antro maxilar izquierdo, así

como ausencia de cornetes izquierdos y de

la arcada dentaria del maxilar izquierdo,

en correlación con antecedente quirúrgico.

Paredes orbitarias indemnes, con aspecto

irregular del piso de la órbita izquierda; sin

evidencia de lesiones de los globos oculares.

212 Royero-León y col.

Investigación Clínica 64(2): 2023

Se planifica la reconstrucción del área inter-

venida y se prepara al paciente para realizar

el cierre de la comunicación oroantral em-

pleando un colgajo del músculo temporal y

la reconstrucción maxilar con implantes ci-

gomáticos, lo cual se programa para el mes

de octubre de 2022.

DISCUSIÓN

La mucormicosis es una infección rara,

aun entre los pacientes de alto riesgo 13. Si

bien se le considera una enfermedad esporá-

dica y a los Mucorales, un grupo de agentes

saprófitos, comunes en el medioambiente

Fig. 1. (A) 02/04/2021. TAC de tórax, focos neumónicos con signo de halo invertido, signos de vidrio esme-

rilado bibasales a predominio derecho, engrosamiento intersticial sugestivo de fibrosis pulmonar.

(B) 10/04/2021. TAC craneal, imagen hiperdensa en seno maxilar izquierdo extendida a celdillas

etmoidales izquierdas, cornetes nasales superior, medio e inferior izquierdo y seno esfenoidal izquier-

do. (C) 20/05/2021. Estudio histopatológico, extensa necrosis de tejido blando y óseo, severo infil-

trado inflamatorio mixto y presencia de hifas grandes, abundantes, prominentes, no tabicadas y rami-

ficadas, diagnósticas de mucormicosis. Tinción: Hematoxilina y eosina (HE), 20X. (D) 22/05/2021.

Cavidad oral posterior a: odontectomías, debridamiento quirúrgico, cierre de la comunicación bu-

cosinusal y estudio histopatológico (E) 26/05/2021. Microscopía directa con KOH: hifas hialinas,

no tabicadas, gruesas, tortuosas, algunas acintadas, ramificadas en ángulo recto. (F) 12/06/2021).

TAC craneal, reducción de la lesión del seno paranasal y de la comunicación oroantral izquierda;

compromiso de: maxilar, etmoides y esfenoides, septo y piso de la órbita. Del tiempo postoperatorio:

(G). 16/06/2021. Estudio histopatológico sobre muestra obtenida en el momento quirúrgico: hifas

grandes, algunas acintadas, no segmentadas, ramificadas. Tinción: HE, 40X. (H) 18/09/2021. Cavi-

dad oral tres meses después del momento quirúrgico.

Mucormicosis asociada a la COVID-19 en Venezuela 213

Vol. 64(2): 206 - 225, 2023

natural y presentes en el doméstico y no-

socomial 14-16, su ocurrencia asociada a la

COVID-19 en un paciente diabético refleja

efectos de la interacción de diversos factores

sobre la indemnidad del sistema inmunitario

o la capacidad del organismo de combatir la

infección. Junto a sus propias características,

deben considerarse: A) la patogenia de la CO-

VID-19 per se, B) el manejo de la COVID-19

respecto al uso de: i) los corticoesteroides, ii)

los antibióticos, iii) dispositivos y materiales

que alcanzan mucosas y vías respiratorias, C)

la diabetes como comorbilidad inmunosupre-

sora que subsidia los recursos patogénicos de

un germen oportunista y D) el acceso a la sa-

lud, como canal para el diagnóstico temprano

y el tratamiento específico, oportuno y precoz

de esta micosis. Estos factores y su balance

en el manejo del paciente con la COVID-19,

marcan la diferencia en la evolución de la

mucormicosis y en la sobrevida del paciente.

Enfocamos así, como grandes aspectos dis-

cutibles en este caso: 1) sus características,

frente a elementos que explican la asociación

de la mucormicosis a la COVID-19 y 2) los

determinantes del acceso a la salud reflejados

en la atención del cuadro de mucormicosis.

Mucormicosis asociada a la COVID-19

El cuadro de la COVID-19 y su mane-

jo suman elementos que favorecen la coin-

fección y el desarrollo de mucormicosis. El

virus SARS-CoV-2 causa daño endotelial,

deprime la actividad fagocítica de los glóbu-

los blancos (también los corticoesteroides,

la comorbilidad), al tiempo que cuadros de

hiperglicemia junto al aumento de interleu-

kina-6 y acidosis, favorecen el incremento

del hierro libre. Este medio ácido, hipóxico,

con altos niveles de glucosa y hierro, favo-

rece el desarrollo del hongo 2,8. También se

han señalado los mecanismos por los cuales

la acción del SARS-CoV-2 altera la función

pancreática e induce o agrava la diabetes

mellitus 17,18.

Por su parte, la patogenia de la mucor-

micosis explica su importante frecuencia

en pacientes con diabetes y COVID-19, en

lo que algunos autores describen como una

relación intrincada y compleja 14. Las hifas

del hongo crecen dentro y alrededor de los

vasos sanguíneos 2, por lo cual entre los fac-

tores de virulencia de los hongos Mucorales

se destaca su capacidad para invadir las cé-

lulas endoteliales, causando daño vascular,

trombosis y necrosis, lo que facilita su dise-

minación y la extensión de las lesiones. El

mecanismo de angioinvasión depende de la

Proteína 78-Regulada por Glucosa (GRP-78)

y es por ende favorecido por niveles altos de

glucosa que inducen la expresión de dicha

proteína 19. A esto se suma que el grosor de

las hifas dificulta su fagocitosis y las espo-

rangiosporas secretan proteasas y toxinas

que además de lesionar el endotelio, pro-

ducen metabolitos antifúngicos capaces de

disminuir la reacción inmunitaria ante ellos,

evadiéndola. También, los Mucorales, son

capaces de sobrevivir dentro del macrófago,

lo cual se supone facilita la diseminación.

El modo de acción de los Mucorales incluye

diversos mecanismos que han sido descritos

en detalle, en forma amplia y muy didáctica

en la literatura 2, 14, 19.

Rasgos epidemiológicos básicos, como

edad y sexo, cuentan para la evolución del

cuadro de CAM. Sus casos se han descrito

con mayor frecuencia (78,9%) en el sexo

masculino 6, 8, 11, 20 y en las décadas de 50 y

60 años de edad 11, 21, reportándose que en

mayores de 54 años la CAM se asocia a alto

riesgo de muerte 6.

El periodo de incubación para la mu-

cormicosis rino-cerebral no se ha estableci-

do con claridad 13 y un análisis sobre casos

CAM ocurridos entre enero y mayo de 2021

reporta que puede ser muy variable 11. Una

rigurosa revisión y metaanálisis sobre estu-

dios de prevalencia fusionados, principal-

mente realizados en la India, con cohortes

de pacientes hospitalizados, señala el inicio

de la mucormicosis 14,59 ± 6,88 días des-

pués del diagnóstico de la COVID-19 5. En

nuestro caso, entre el inicio de la COVID-19

y el inicio de la semiología en cavidad oral y

la sinusitis transcurrieron aproximadamente

214 Royero-León y col.

Investigación Clínica 64(2): 2023

19 días, lo cual también se refleja en el va-

lor promedio de 18,9 ± 9,1 días encontrado

en un estudio de casos y controles con 152

casos CAM 21. Igualmente, correspondería

a CAM tardía 6, definida como la mucormi-

cosis que ocurre a los ocho o más días de

inicio de la COVID-19. Estos autores obser-

varon cetoacidosis más frecuente en la CAM

temprana que en la tardía (28% versus 5%) y

que tanto la hipoxemia por COVID-19 como

la administración inapropiada de glucocorti-

coides se asociaban con CAM tardía 6. Tam-

bién en la India, en la notable serie de 2826

casos, la mucormicosis se manifestó mayor-

mente entre los días 10 y 15 siguientes al

inicio de la COVID-19, siendo que 56% inició

antes del día 14 y 44% después de 14 días del

diagnóstico de la COVID-19. En esta serie,

25 casos (25/2826 o 0,88%) ocurrieron ha-

cia el día 19 7. La revisión sistemática sobre

101 casos CAM (ocurridos hasta mediados

de mayo de 2021 (81% procedentes de la

India), también reportó mucormicosis más

frecuente en pacientes con COVID-19 activa

(40,6%) que en recuperación 8.

Diabetes mellitus, mucormicosis

y COVID-19

A nivel mundial, la diabetes mellitus

compensada o descompensada, es la primera

enfermedad subyacente en casos de mucor-

micosis 4,11,14,22, especialmente en países de

bajo y mediano ingreso, donde se proyecta

que los incrementos esperados en la preva-

lencia de diabetes acompañen los de la fre-

cuencia de la mucormicosis 3,4. Reconocidos

los mecanismos por los cuales la diabetes in-

crementa la morbimortalidad por COVID-19,

ya sean pacientes infectados o recuperados,

también se señala que los pacientes diabéti-

cos son más propensos a adquirir COVID-19

acompañada de mucormicosis 2.

En casos no-CAM descritos en Améri-

ca del Sur, la mortalidad por mucormicosis

asociada a diabetes, se incrementó de 45%

a 58%, cuando el paciente recibió esteroi-

des 9. Aunque ya se conocía la mucormicosis

entre las complicaciones de la diabetes me-

llitus, en el nuevo contexto de la pandemia

por COVID-19, el uso de corticoesteroides y

la diabetes (controlada o descompensada)

destacan como los principales factores pre-

disponentes en el desarrollo de la CAM 14,23,

con frecuencias, respectivamente, de 78,7%

y 60,4% 6, 87% y 78% 7 o de 76,3% y 80% 8.

También se describe la concurrencia de dia-

betes descompensada y la forma severa de

la COVID-19 como una oportunidad al de-

sarrollo de la mucormicosis 24, aunque ha

ocurrido la CAM donde la COVID-19 es la

única enfermedad subyacente, hasta en un

tercio de los casos 6. Al describir la CAM en

ausencia de factores de riesgo considerados

tradicionales, se ha atribuido el cuadro al

uso de corticoesteroides, recomendándose

su uso criterioso como acción preventiva 25.

Como parte del tratamiento para la CO-

VID-19, el caso que se describe recibió corti-

coesteroides durante cinco días, presentan-

do hiperglicemia sin cetosis. Sin embargo,

se ha señalado un efecto acumulativo para

los corticoesteroides y que aun cursos cor-

tos (uso por 5-14 días) pueden asociarse a

mucormicosis, especialmente en el paciente

diabético 8. En resumen, se ha señalado que

el uso de esteroides y antibióticos en efecto

dispara el inicio de la mucormicosis, espe-

cialmente en pacientes con enfermedades

subyacentes 2.

Signos, síntomas y formas clínicas

La sinusitis en el paciente diabético

debe hacer pensar en mucormicosis, se-

gún se ha señalado en casos no-CAM 16,26.

Para casos CAM, ante la diabetes, es fun-

damental identificar signos de alarma y

aplicar algoritmos para el diagnóstico y

tratamiento inmediato de la mucormicosis

rino-orbitaria-cerebral 6,14. En estos casos,

como primeras señales de advertencia se

tienen: dolor facial, bloqueo o congestión

nasal, secreción sanguinolenta/marrón/ne-

gra con o sin dolor o sensibilidad local, lo

cual puede ir asociado con fiebre, náuseas

y cefalea. Son frecuentes las úlceras nasales

o costras que se tornan negras más tarde.

Mucormicosis asociada a la COVID-19 en Venezuela 215

Vol. 64(2): 206 - 225, 2023

También, los pacientes pueden desarrollar

entumecimiento o edema cuando se afec-

tan los senos paranasales maxilares, fron-

tales o etmoidales. La afectación palatina

puede observarse como una úlcera sobre el

paladar superior que evoluciona a una ne-

crosis oscura. También puede presentarse

como dolor dentario y/o aflojamiento de

piezas dentales maxilares y restricción del

movimiento de la mandíbula 6,14.

La evidencia global sobre 110 casos

CAM destaca entre las características clíni-

cas la afectación unilateral en 90%, así como

la localización orbitaria, sinusal y palatina

en 74%, 72% y 1,9%, respectivamente. La

tasa de mortalidad en pacientes con compro-

miso bilateral resulta mayor (66,7%) que la

de aquellos con manifestaciones unilaterales

(44,3%) 11.

Siendo la mucormicosis rino-orbitaria–

cerebral la más común de las formas clíni-

cas, se distingue una semiología oftálmica y

no oftálmica. Entre los síntomas no oftálmi-

cos más frecuentes se describen, en este or-

den: fiebre (26 - 44%), cefalea, edema facial

(27 - 34%), dolor facial (3 - 22%), rinorrea,

epistaxis, sinusitis (1 - 26%), hemiplejia, ul-

ceración nasal, escara palatina (5 - 14%),

odontalgia (0,5 - 3,5%), osteonecrosis y alte-

ración de la conciencia (2 - 22%). La infec-

ción puede alcanzar al cerebro desde el área

sino-nasal o desde la región retro-orbitaria,

al extenderse a través de los senos etmoida-

les y esfenoidales 4.

En el caso que se describe, mientras el

diagnóstico de sinusitis fue aparentemente

menos llamativo que las lesiones en boca, re-

sulta cuestionable el significado de la expec-

toración marrón referida como evento ais-

lado durante la fase aguda de la COVID-19.

Cabría considerar si el paciente ya cursaba

con sinusitis en esta etapa, dados los facto-

res que pudieron favorecer la implantación

del hongo. En pacientes con la COVID-19, la

mucormicosis afecta principalmente el ojo,

la región oral y el cerebro 2, observación que

otorga importancia a las características del

presente caso.

En un lapso de quince días, anteriores

al inicio del tratamiento antifúngico, el cor-

tejo sintomático del caso incluyó: en pala-

dar duro, aumento de volumen y lesión eri-

tematosa en mucosa, aumento de volumen

del maxilar izquierdo (y de la hemicara),

abscesos en la región vestibular, dolor local

pulsátil en región malar irradiado al globo

ocular, movilidad de estructuras dentarias,

parestesias en labio superior y obstrucción

nasal. Esta serie de signos y síntomas se re-

fleja irregularmente en la frecuencia de 33%

asignada al edema facial como signo y de

21% como síntoma, 23% para dolor facial/

orbitario, 9% para obstrucción nasal, 0,6%

para lesión oral o palatina tipo úlcera/esca-

ra y 0,1% para estructuras dentarias flojas,

descritas en la India en más de dos mil casos

CAM 7. El dolor y la movilidad dentaria, jun-

to con evidencia radiológica de compromi-

so maxilar han sido observados en muchos

casos CAM, mas no en casos no-CAM 6. En

la serie de 55 casos no-CAM con afectación

oral descritos en México hasta el año 2019,

el signo más frecuente fue la ulceración pa-

latina y mandibular con 92,7% y necrosis

gingival (5,4%), en un grupo donde todos los

pacientes presentaron inicialmente cefalea,

edema facial, fiebre y dolor 27. En general,

los senos faciales son los lugares más comu-

nes de infección, con 39% de frecuencia 28, lo

cual orientaría la situación que se describe.

Respecto a la fiebre, aunque su forma pro-

longada se registra en la mayoría de los pa-

cientes con mucormicosis, algunos pueden

no presentarla 23, como ocurrió en este caso.

Las formas clínicas de la mucormicosis

generalmente señalan la puerta de entrada

del hongo y se han clasificado comúnmente

en número de seis, a saber: rino-orbitaria-

cerebral (la forma más común de todas),

pulmonar, cutánea, gastrointestinal, disemi-

nada y un grupo misceláneo, con localizacio-

nes poco frecuentes 2, aunque otros autores

enumeran siete, añadiendo la forma renal a

las mencionadas 4. Las formas rino-orbitaria

y rino-orbitaria-cerebral asocian significa-

tivamente alta mortalidad 6. La infección

216 Royero-León y col.

Investigación Clínica 64(2): 2023

rino-orbitaria-cerebral usualmente se origi-

na en los senos paranasales, ocurriendo des-

trucción ósea y subsecuente invasión de la

órbita, el ojo y el cerebro 23, lo cual valora

el riesgo en el presente caso. Por otro lado,

siguiendo la progresión anatómica y la seve-

ridad de la infección en cada segmento, se

ha ponderado la mortalidad que acarrean 22

y en función de lo mismo, se ha propuesto un

sistema de grados o estadios para facilitar la

clasificación de los pacientes y personalizar

su atención 29. Según estos autores, el pre-

sente caso se ubicaría en Estadio 3A o 3B

29 pues hubo limitado compromiso de la es-

tructura ósea de la órbita, sin afectación de

partes blandas alrededor del globo ocular, de

movimientos oculares, ni de la visión.

El análisis de 851 reportes de casos no-

CAM mostró asociación significativa entre

la mucormicosis rino-orbitaria-cerebral y la

diabetes mellitus 22. La forma rino-orbitaria

se considera típica entre los pacientes diabé-

ticos 23 y se ha registrado en la India en 187

casos CAM con frecuencia de 62,6% frente

a 23,5% de la forma rino-orbitaria-cerebral 6

mientras esta se ha considerado la forma más

frecuente (aproximadamente 50% a 80%) en

pacientes no-CAM con diabetes 4. Otros au-

tores, sobre 101 casos CAM, posicionan la

forma rino-sinusal como la más frecuente

(88,9%) seguida de la rino-orbitaria (56,7%)

y la rino-orbitaria-cerebral (22,2%). Final-

mente, estos autores señalan que el térmi-

no “mucormicosis rino-orbitaria-cerebral”

se refiere a todo un espectro que va desde

una enfermedad limitada rino-sinusal (con

invasión de tejido rino-sinusal) que pasa por

una enfermedad limitada rino-orbitaria (con

progresión a órbita) hasta la enfermedad

rino-orbitaria-cerebral (extendida al sistema

nervioso central) 8.

En el presente caso, la extensión den-

tomaxilar de la mucormicosis y las lesiones

palatinas, se reflejan en la Mucormicosis con

Afectación Oral (MAO o OIM, por Oral In-

volvement Mucormicosis) descrita en Méxi-

co, en 55 casos no-CAM registrados en un

lapso de 34 años (1985-2019). La mayoría

de estos casos desarrolló compromiso pala-

tino y mandibular; en 14,5% (8/55) la mu-

cosa oral fue el sitio primario, tratándose de

úlceras palatinas y lesiones gingivales. Esos

casos evolucionaron rápidamente a la forma

cerebral, lo cual llevó a los autores a seña-

lar la MAO como primera manifestación de

la mucormicosis rino-cerebral, de mal pro-

nóstico 27. Por otro lado, en una importan-

te revisión concentrada en la mucormicosis

asociada a la atención en salud (también

casos no-CAM), los autores describieron que

la extracción dental (5 casos) y la anestesia

local asociada (1 caso) podían causar mu-

cormicosis durante el procedimiento, resu-

miendo que, de 5 casos observados con este

antecedente, tres presentaron la forma rino-

cerebral (dos de ellos con diabetes mellitus)

y dos, osteomielitis del maxilar, siendo pa-

cientes ambulatorios. En cinco de estos seis

casos no se identificó el germen 16.

Apoyo ventilatorio

Se ha reconocido la necesidad de ad-

ministrar oxígeno bajo estrictas medidas de

asepsia y uso de agua estéril, para prevenir la

CAM 29. En una serie de 187 casos CAM, 17,6%

manejó COVID-19 en su residencia, antes de

desarrollar mucormicosis 6, mientras en otra

serie de casos CAM, 26% de los pacientes

COVID-19 sintomáticos fue atendido en casa

y 57% requirió soporte con oxígeno 7. En el

presente caso, el episodio de la COVID-19

moderada se manejó en forma ambulatoria y

prácticas precarias relacionadas con la tera-

pia con oxígeno y nebulización pudieron fa-

vorecer la entrada y desarrollo del hongo por

vía inhalatoria. Si fuera el caso, se trataría de

una “infección asociada a la atención de sa-

lud domiciliaria” 30, dado que el uso de agua

no estéril se ha confirmado como una de las

dos razones principales de contaminación de

equipos humidificadores, con impacto en la

salud de personas inmunodeficientes 31. Las

máscaras y mangueras de dispositivos nebuli-

zadores y humidificadores de oxigeno pueden

ser colonizadas por bacterias y hongos 32. En

nuestro contexto, el uso de agua envasada (en

Mucormicosis asociada a la COVID-19 en Venezuela 217

Vol. 64(2): 206 - 225, 2023

botellón) para la administración de oxígeno

y nebulizaciones, expuso al paciente a una

fuente potencial de infección 29, desplegando

la importancia de los determinantes sociales

y ambientales de la salud, en calidad de ries-

gos y peligros ambientales. Es importante se-

ñalar que la mayoría de las mucormicosis se

adquiere en la comunidad 1. Adicionalmente,

el uso prolongado de mascarillas (respecto

a no usarlas), así como hisopados nasofarín-

geos repetidos, se han asociado al riesgo de

desarrollar la CAM 21, dos aspectos a investi-

gar en estos casos.

Diagnóstico

En el caso que se describe, transcurrie-

ron unos 12 días desde el momento en que

se habla de sinusitis (aproxima el inicio de la

mucormicosis) hasta la fecha que registra el

diagnóstico por la histopatología. Este valor

se aproxima a la mediana de 10 días (varia-

ción 5 a 17 días) observados en 199 de 851

casos no-CAM 22.

El nivel diferencial de evidencia que

aportan las técnicas diagnósticas ante la mu-

cormicosis se puede apreciar en el caso ve-

nezolano. En general, el diagnóstico clínico,

pese a su baja sensibilidad y especificidad,

ayuda a activar la sospecha 29 y orienta reali-

zar precozmente pruebas de laboratorio. La

microscopía directa, la histopatología y el

cultivo representan los métodos esenciales

de diagnóstico de esta micosis 3,14 ; la prime-

ra posee una sensibilidad alrededor de 90%,

la segunda aporta información diagnóstica

en 80% de los casos y solo en 50% de cultivos

se observa crecimiento del hongo 6,29. Otros

autores asignan 97% a la contribución de la

histopatología 22, que en el presente caso,

describió el aspecto grueso y acintado de

la hifa, considerado un rasgo más distintivo

que el aspecto tabicado y las ramificaciones

en ángulo recto 23. Adicionalmente, la ima-

genología (TAC) mostró opacidad del seno

paranasal y osteólisis del seno, signos indica-

tivos de enfermedad avanzada 29.

Grupos de expertos recomiendan con-

firmar el diagnóstico de mucormicosis con

el cultivo y técnicas moleculares 23. Sin em-

bargo, dada su ubicuidad, los Mucorales po-

drían contaminar los cultivos micológicos,

por lo que se considera que su observación

al microscopio en las biopsias de los tejidos

infectados (hifas anchas, sin tabiques o poco

tabicadas y ramificadas en ángulo recto) tie-

ne un valor diagnóstico mucho mayor que su

aislamiento en el cultivo, aunque este debe

realizarse 1, 22. Debido a la estructura de la

pared celular de los Mucorales, no se dispo-

ne de biomarcadores que sí se emplean en

otras infecciones fúngicas invasivas 1. Aun-

que los caracteres morfológicos al microsco-

pio permiten la identificación presuntiva, las

técnicas moleculares aumentan la precisión

diagnóstica 4. Las técnicas moleculares me-

diante PCR tienen alto potencial diagnósti-

co, dadas las altas concentraciones de ácidos

nucleicos que se detectan en pacientes con

mucormicosis 1. Durante la última década,

iniciativas mundiales han insistido en el de-

sarrollo de diversas técnicas moleculares que

permitan fortalecer la estrategia de diagnós-

tico en mucormicosis, mismas que esperan

por su estandarización y evaluación clínica

19, 33 y cuyo uso ha ido en aumento 22, aunque

su disponibilidad se encuentra limitada para

muchos países 34.

La mayoría de las infecciones fúngicas

están definidas por el género de la especie

causal. La evidencia actual señala que la mu-

cormicosis en seres humanos es causada por

38 especies diferentes, ubicadas dentro de

11 géneros 35. Estos hongos presentan me-

canismos complejos en su patogenia, que

pueden ser especie-específicos y asocian una

variabilidad genética importante, que com-

plica la comprensión de la patogenia y vin-

cula además cuadros de resistencia a los an-

tifúngicos, ante los cuales la anfotericina B

se mantiene como una excepción 19. En todo

caso, cualquier especie patógena del orden

Mucorales puede producir cualquier forma

clínica de mucormicosis 16.

El género Rhizopus destaca como el

agente causal de mucormicosis más im-

portante en el mundo 35 y siendo el de más

218 Royero-León y col.

Investigación Clínica 64(2): 2023

frecuente registro 4, 14, 22, 23 es también el

principal género asociado a la forma rino-

orbitaria-cerebral 2, 22, 35. Se ha señalado que

la especie del hongo determina diferencias

en el cuadro clínico y su identificación resul-

ta de extrema importancia para comprender

mejor la epidemiología de la mucormicosis

23. En los 55 casos no-CAM con afectación

oral precitados, se aisló Rhizopus arrhizus

con 67,2% de frecuencia 27, mientras en otros

143 casos no-CAM descritos para América

del Sur, la frecuencia por R. arrhizus descri-

bió una letalidad de 65%, misma que varió

entre 87,5% solo para Brasil y 50% para otros

países, entre los cuales Venezuela aportaba

siete casos de la serie 9. Igualmente, en la In-

dia, R. arrhizus encabezó la lista de agentes,

en una serie de casos CAM donde los autores

no encontraron asociación entre la especie

micótica y la ubicación anatómica de las le-

siones 6.

Tratamiento de elección y duración

del tratamiento

El tratamiento efectivo de la mucormi-

cosis impone combinar la administración sis-

témica de antifúngicos, el debridamiento qui-

rúrgico 23, 34, el control de factores de riesgo

29 y de enfermedades de base. El tratamiento

médico-quirúrgico precoz, oportuno y preciso

mejora la sobrevida del paciente 6,34.

La mortalidad se reduce significativa-

mente si el paciente recibe antifúngicos,

siendo mayor la sobrevida cuando se admi-

nistra anfotericina B en formulación lipídica

(AmB-L) comparada con desoxicolato (AmB-

D) 9, dado el mejor índice terapéutico de la

primera 1, que la convierte en el fármaco de

elección 36,37. Es así como para todas las for-

mas clínicas de la mucormicosis, la más alta

recomendación terapéutica con antifúngi-

cos corresponde al uso de AmB-L a razón de

5 a 10 mg/kg/día, y si no hay compromiso

del sistema nervioso central, se recomienda

usar 5 mg/kg 23. La sobrevida se incrementa

significativamente al combinar AmB-L con

la cirugía 26. En pacientes que no reciben

tratamiento, la mortalidad puede ser mayor

de 90% 9.

Por otra parte, la duración óptima del

tratamiento farmacológico de la mucormi-

cosis no se ha establecido, resultando en

una decisión que se personaliza y adapta a

la evolución de cada caso. Sin embargo, hay

consenso en que la remisión de los signos y

síntomas de infección y una mejoría radioló-

gica concurrente sustancial y completa son

fundamentales, al tiempo que la respuesta

clínica y la tolerancia a la terapéutica anti-

fúngica deben sopesarse 23,25.

Lo que plantea la mucormicosis

La ocurrencia de una infección rara y

agresiva como la mucormicosis en un pa-

ciente que lució competente para superar la

COVID-19, señala la importancia de estre-

char la vigilancia y seguimiento sobre la sa-

lud de los pacientes, en cualquier momento

de la evolución de la COVID-19, con especial

atención sobre condiciones de riesgo como

la diabetes, los efectos del uso de corticoes-

teroides y la aparición de signos y síntomas

de alarma propios de la micosis 6, 29. Es nece-

sario considerar, no solo cómo las comorbili-

dades pueden cambiar el curso de un cuadro

de COVID-19, sino cómo los propios efec-

tos de la COVID-19 y de su manejo pueden

ampliar la vulnerabilidad del medio interno

y barreras naturales, potenciando factores

predisponentes que facilitan el desarrollo de

complicaciones como la mucormicosis.

Dondequiera que la mucormicosis ocu-

rra durante el tiempo pandémico, su fre-

cuencia se incrementa al asociarse a la CO-

VID-19. La incorporación de la sigla CAM

(COVID-19-associated mucormycosis) al

argot científico denota la carga sanitaria por

esta coinfección en el marco de la pandemia

por la COVID-19.

El acceso a la salud: Atención del paciente

y determinantes estructurales

La ocurrencia de un caso de mucor-

micosis desafía las condiciones del sistema

Mucormicosis asociada a la COVID-19 en Venezuela 219

Vol. 64(2): 206 - 225, 2023

de salud, devela su modelo de atención y la

capacidad de respuesta institucional, proba-

blemente agravando lo que ya ha hecho al

respecto la pandemia por la COVID-19. Un

caso de mucormicosis, sospechoso o confir-

mado, representa una emergencia médica y

exige acciones sanitarias inmediatas 10, 23. La

notificación obligatoria de la COVID-19 im-

plica que los problemas asociados también

sean de notificación obligatoria 12, vincu-

lando el derecho a la información y el dere-

cho a la salud. Ciertamente, por tratarse de

una enfermedad rara, la mucormicosis no

ha sido de notificación obligatoria en gran

cantidad de países. La India, solo tras el in-

cremento extraordinario de su incidencia,

principalmente en su forma CAM, la declaró

notificable a mediados de mayo de 2021 5.

Además de este aspecto básico de la vigilan-

cia, se ha propuesto que el enfoque terapéu-

tico de la COVID-19 incluya guías para el

manejo de mucormicosis, con algoritmos,

alternativas terapéuticas y protocolos de in-

vestigación 13,23

Importante insistir en que el diagnósti-

co y tratamiento precoces son cruciales para

la cura y sobrevida del paciente con mucor-

micosis 2, 3, 23, 36, dada la rápida diseminación

de la infección. Infrecuente y de diagnóstico

difícil 3, 23, las manifestaciones inespecíficas

pueden distraer y desestimar su identifica-

ción, por lo cual sentar la sospecha clínica en

la comunidad general y en el equipo de salud

requiere la comunicación del evento y la dis-

cusión de la experiencia de su manejo, como

ha sido el objetivo del presente trabajo. Es es-

tratégico promover el conocimiento sobre los

factores de riesgo y signos de alarma 3, 14, 25,

29, tanto como el trabajo multidisciplinar en

red, que brinde un manejo integral, integrado

y particularmente oportuno para el paciente.

Advertir especialmente al paciente diabético,

de alta por la COVID-19, sobre estos signos

de alarma, es importante 14.

La CAM o mucormicosis asociada a la

COVID-19, además de reconocerse como una

epidemia dentro de la pandemia en curso 20, se

considera un fenómeno sindémico 21,38 porque

expresa interacciones biológicas y sociales. Un

caso CAM pone de manifiesto los aspectos fun-

damentales de la cobertura universal en salud

como concepto aplicado, a saber: i) el acceso a

la salud (servicios de promoción, prevención,

tratamiento y rehabilitación, bajo el enfoque

determinantes de la salud) que conduce a una

buena salud y ii) protección financiera, donde

se remedie el problema de salud sin acarrear

pobreza 39. En el lapso de un mes, solamente

hasta el momento quirúrgico, el paciente tuvo

contacto con al menos diez especialistas en

distintas disciplinas de la salud, en su ruta de

acceso al diagnóstico de mucormicosis opor-

tuno y de calidad, que se concretó casi exclu-

sivamente en el ámbito del sector privado del

sistema de salud, generando gastos financia-

dos totalmente por el paciente. Por otra parte,

transcurrieron dieciocho días entre el diagnós-

tico micológico y la instauración del tratamien-

to antifúngico, también sufragado mayormen-

te por el paciente. Su estancia hospitalaria, de

44 días, en un centro de salud público, la inicia

para recibirlo junto al tratamiento quirúrgico.

No recibir tratamiento antifúngico variaría la

mortalidad por mucormicosis entre 89,5% y

100% 9. Esto ilustra el nivel de oferta, en tér-

minos de seguridad humana, que un caso de

mucormicosis demanda del sistema de salud y

cómo su desenlace cambiaría sustancialmente,

en función del acceso a la salud y la protección

financiera.

La prevención de la CAM se basa prin-

cipalmente en la sospecha temprana del

cuadro 14, en el control de factores de ries-

go relativos a enfermedades de base 34 y en

el manejo criterioso de medicamentos que

afectan la inmunidad, todo lo cual puede

ocurrir antes, durante y después el episodio

de la COVID-19. Se enfatiza que debe sospe-

charse CAM en cualquier paciente diabético

con infección presente o pasada por SARS-

CoV-2 que haya recibido corticoesteroides 14.

Si ya la COVID-19 per se impone aten-

ción diferenciada de los pacientes con co-

morbilidad, el caso aquí descrito marca la

importancia de su seguimiento, recomenda-

do especialmente durante al menos un mes

220 Royero-León y col.

Investigación Clínica 64(2): 2023

siguiente a la recuperación de la COVID-19,

para el paciente diabético 34. Se debe con-

siderar la importancia de valorar riesgos

potenciales para un determinado paciente,

su educación, la exhaustividad del interroga-

torio y del examen físico, así como la sos-

tenibilidad de pautas medicamentosas y no

medicamentosas. Otros autores concuerdan

en ello, tanto para efectos del paciente, su

familia y su comunidad, como del personal

asistencial y de tomadores de decisiones en

salud 9. La vigilancia en salud es una herra-

mienta preventiva, siempre que medie una

comunicación efectiva y educación entre to-

dos los actores involucrados y competentes,

rindiendo la capacidad de identificar precoz-

mente cualquier cambio desfavorable en la

salud, que modifique los resultados. Como

punto de partida fundamental, la conside-

ración y comunicación de su ocurrencia, así

como de factores predisponentes y condicio-

nantes colocará a la mucormicosis en el ojo

vigilante del personal de salud y de la comu-

nidad general.

Fortalezas y limitaciones

Este reporte coloca a Venezuela en el

mapamundi de la CAM 2,11, 34, actualiza su

propio registro de mucormicosis y hace un

llamado de atención sobre la importancia de

comunicar e investigar este evento.

Como limitaciones en la descripción de

este caso mencionaremos el no disponer de

la RT-PCR sobre el diagnóstico del cuadro

antecedente de la COVID-19. El caso presen-

tado reúne criterios como caso probable de

COVID-19, según las orientaciones provisio-

nales de la Organización Mundial de la Salud

(cumple criterios clínicos, criterios epide-

miológicos al estar vinculado a transmisión

comunitaria y describe signos indicativos de

la COVID-19 en la TAC de tórax) 40,41, nivel

de clasificación validado por otros autores al

identificar casos de CAM 7,21. Por su lado, el

diagnóstico micológico no incluyó técnicas

de base molecular, por cuestiones de dispo-

nibilidad, limitación reconocida para varios

contextos 19, 34. Sin embargo, en el caso de la

mucormicosis, la confirmación diagnóstica

se basa fundamentalmente en la microbiolo-

gía, bien sea microscopía directa y/o cultivo

o la histopatología, acompañando elementos

semiológicos y radiológicos 7.

COMENTARIOS FINALES

Hemos descrito un caso confirmado de

mucormicosis asociada a la COVID-19, de

localización rino-sinusal-orbitaria en un pa-

ciente masculino con diabetes mellitus com-

pensada, tratado con antifúngicos, cirugía y

control metabólico. Su evolución favorable y

atípica (ubicada en el 10% de mucormicosis

intracraneal no fatal), la consideramos con-

secuencia tanto de las buenas condiciones

del paciente como de su acceso al diagnósti-

co y tratamiento específicos.

Este reporte hace un llamado de aten-

ción sobre los alcances del manejo de la

COVID-19 y la importancia del seguimiento

de la salud del paciente, particularmente si

cursa con comorbilidades como inmunodefi-

ciencia/trastorno metabólico, tipo diabetes

mellitus, que puedan favorecer la instalación

de infecciones oportunistas, probabilidad

afianzada por el manejo de glucocorticoides

y antibióticos. Enfatizar el apego a las bue-

nas prácticas de atención y asistencia en sa-

lud, para ampliar todo lo posible la seguridad

del paciente con la COVID-19 en cualquier

etapa, representa una estrategia preventiva,

tanto como lo es promover el conocimiento

sobre los factores de riesgo para mucormico-

sis. Igualmente, advierte sobre la importan-

cia del correcto acondicionamiento de dis-

positivos de terapia ventilatoria, para evitar

que su manejo inadecuado contribuya a su

desarrollo.

La amenaza sanitaria que representa

una infección agresiva como la mucormico-

sis exige las mejores condiciones gestoras

del sistema de salud, de modo que satisfacer

los dos aspectos fundamentales de la cober-

tura sanitaria universal (acceso y protección

financiera en salud), refleje la estructura del

rol protector del Estado y traduzca una aten-

Mucormicosis asociada a la COVID-19 en Venezuela 221

Vol. 64(2): 206 - 225, 2023

ción óptima, para su detección, diagnóstico

y tratamiento precoces. Estimamos que in-

vestigaciones futuras deben valorar el signi-

ficado de la ocupación del paciente y de la

naturaleza de su entorno habitual, así como

considerar la pertinencia de estudiar aspec-

tos relativos al uso de mascarillas, ya que se

ha demostrado su contaminación por hon-

gos Mucorales, incluido Rhizopus spp 42.

Dado el carácter emergente de la mu-

cormicosis en su novedosa y severa asocia-

ción a la COVID-19, es aconsejable someter a

discusión y contextualizar con los equipos de

salud de todo nivel −administrativo-político,

técnico, gerencial, académico y asistencial−,

las mejores guías disponibles para ello 1, 13, 23,

29 y materiales ejemplares 14, que detallan su

epidemiología y manifestaciones clínicas 2, 4,

22. Esto ampliará las competencias del equipo

de salud, las capacidades básicas de detección

y notificación del evento y apoyará la reorga-

nización de las áreas de actuación sanitaria,

de las redes profesionales del clínico, el epi-

demiólogo y el tomador de decisiones, para

generar la respuesta rápida y efectiva de salud

pública que requieren las personas.

Consideraciones éticas

El reporte de este caso para la comuni-

dad científica se elaboró una vez obtenido por

escrito el consentimiento informado del pro-

pio paciente y de su familia (07/06/2021),

autorizando su publicación, reproducción y

divulgación en soporte papel y en formato

de libre acceso en internet. Se ha respetado

el protocolo ético que media en el acceso a

la información clínica y de laboratorio del

paciente, en los centros de salud donde fue

atendido. Respecto a la investigación con

personas, el trabajo de reporte se condujo

siguiendo los principios de la Declaración de

Helsinki (Asociación Médica Mundial, 1975,

revisada en 2013), la Declaración Universal

sobre Bioética y Derechos Humanos de la

UNESCO (2005), y el Código de Ética para

la Vida según el Ministerio del Poder Popular

para la Ciencia, Tecnología e Industrias In-

termedias de Venezuela (2012).

AGRADECIMIENTO

Expresamos gratitud hacia nuestro

paciente, por su atenta colaboración. A las

expertas en Imagenología, Dra. Flor Ramos,

del Instituto Diagnóstico de Caracas y Dra.

Sandra Delpino, del Hospital Vargas de Ca-

racas, por su valiosa guía en la selección del

material. Igualmente, a las colegas Dra. Ma-

ría Judith Arteaga y Dra. Margory Sojo-Mi-

lano, por su atenta revisión y observaciones

sobre el texto.

Financiamiento

Este trabajo no recibió aporte financie-

ro de entes públicos ni privados.

Declaración de conflictos de intereses

Los autores declaran no tener ningún

conflicto de intereses.

Números ORCID de los autores

•Cristina Royero-León (CRL):

0000-0002-4621-8705

• Mayira Sojo-Milano (MSM):

0000-0001-8302-6924

• Ligia Pérez-Castro (LPC):

0000-0003-3451-0490

• Dionelys Barazarte-Sánchez (DBS):

0000-0001-9851-9748

• José B Golaszewski (JBG):

0000-0002-8948-8625

• Rubén Muñoz-Gelvez (RMG):

0000-0003-1505-4282

• Fernando Gómez-Daza (FGD):

0000-0003-2677-2589

Contribución de autoría

Todos los autores asumen la responsa-

bilidad por la integridad y exactitud de los

contenidos.

222 Royero-León y col.

Investigación Clínica 64(2): 2023

• Recopilación y resumen de la infor-

mación: CRL/MSM/LPC/DBS/FGD/

RMG/JBG.

• Concepto y diseño del trabajo:

MSM/CRL.

• Revisión y preparación del borrador

del manuscrito: MSM/LPC.

• Imágenes y Figura: LPC/DBS/CRL/

MSM/JBG/RMG/FGD.

• Coordinación y revisión crítica de

versiones sucesivas del manuscrito:

MSM/LPC/RMG/CRL.

• Revisión y aprobación de la versión

final: Todos los autores.

REFERENCIAS

1. Martín MT, Salavert M. Mucormicosis: pers-

pectiva de manejo actual y de futuro. Rev

Iberoam Micol 2021; 38: 91–100. https://

doi.org/10.1016/j.riam.2021.04.003

2. Mahalaxmi I, Jayaramayya K, Venkatesan

D, Subramaniam MD, Renu K, Vijayaku-

mar P, Narayanasamy A, Gopalakrishnan

AV, Kumar NS, Sivaprakash P, Sambasiva

KRS, Vellingiri B. Mucormycosis: An op-

portunistic pathogen during COVID-19.

Environ Res 2021; 201: 111643. https://

doi.org/10.1016/j.envres.2021.111643

3. Skiada A, Pavleas I, Drogari-Apiranthitou

M. Epidemiology and diagnosis of Mucorm-

ycosis: An update. J Fungi 2020; 6(4): 265.

DOI: 10.3390/jof6040265. https://pub-

med.ncbi.nlm.nih.gov/33147877/

4. Prakash H, Chakrabarti A. Global epide-

miology of mucormycosis. J Fungi 2019; 5

(1): 26. DOI: 10.3390/jof5010026.

5. Hussain S, Riad A, Singh A, Klugarová J,

Antony B, Banna H, Klugar M. Global pre-

valence of COVID-19-Associated Mucorm-

ycosis (CAM): Living systematic review and

meta-Analysis. J Fungi 2021; 7(11):985.

https://doi.org/10.3390/jof7110985

6. Patel A, Agarwal R, Rudramurthy SM,

Shevkani M, Xess I, Sharma R, Savio J,

Sethuraman N, Madan S, Shastri P, Than-

garaju D, Marak R, Tadepalli K, Savaj P,

Sunavala A, Gupta N, Singhal T, Muthu V,

Chakrabarti A, MucoCovi Network. Mul-

ticenter epidemiologic study of Coronavi-

rus Disease–Associated Mucormycosis, In-

dia. CDC. Early release. Emerg Infect Dis.

2021; 27(9):2349-2359. DOI: 10.3201/

eid2709.210934. https://pubmed.ncbi.nlm.

nih.gov/34087089/

7. Sen M, Honavar SG, Bansal R, Sengupta

S, Rao R, Kim U, Sharma M, Sachdev M,

Grover AK, Surve A, Budharapu A, Ra-

madhin AK, Tripathi AK, Gupta A, Bhar-

gava A, Sahu A, Khairnar A, Kochar A,

Madhavani A, Shrivastava AK, Desai AK,

Paul A, Ayyar A, Bhatnagar A, Singhal A,

Nikose AS, Bhargava A, Tenagi AL, Kam-

ble A, Nariani A, Patel B, Kashyap B,

Dhawan B, Vohra B, Mandke C, Thrishula-

murthy C, Sambare C, Sarkar D, Mankad

DS, Maheshwari D, Lalwani D, Kanani

D, Patel D, Manjandavida FP, Godhani F,

Agarwal GA, Ravulaparthi G, Shilpa GV,

Deshpande G, Thakkar H, Shah H, Ojha

HR, Jani H, Gontia J, Mishrikotkar JP,

Likhari K, Prajapati K, Porwal K, Koka K,

Dharawat KS, Ramamurthy LB, Bhatta-

charyya M, Saini M, Christy MC, Das M,

Hada M, Panchal M, Pandharpurkar M,

Ali MO, Porwal M, Gangashetappa N,

Mehrotra N, Bijlani N, Gajendragadkar

N, Nagarkar NM, Modi P, Rewri P, Sao P,

Patil PS, Giri P, Kapadia P, Yadav P, Bha-

gat P, Parekh R, Dyaberi R, Chauhan RS,

Kaur R, Duvesh RK, Murthy R, Dandu RV,

Kathiara R, Beri R, Pandit R, Rani RH,

Gupta R, Pherwani R, Sapkal R, Mehta R,

Tadepalli S, Fatima S, Karmarkar S, Patil

SS, Shah S, Shah S, Shah S, Dubey S, Gan-

dhi S, Kanakpur S, Mohan S, Bhomaj S,

Kerkar S, Jariwala S, Sahu S, Tara S, Maru

SK, Jhavar S, Sharma S, Gupta S, Kumari

S, Das S, Menon S, Burkule S, Nisar SP,

Kaliaperumal S, Rao S, Pakrasi S, Rathod

S, Biradar SG, Kumar S, Dutt S, Bansal

S, Ravani SA, Lohiya S, Ali Rizvi SW, Go-

khale T, Lahane TP, Vukkadala T, Grover T,

Bhesaniya T, Chawla U, Singh U, Une VL,

Nandedkar V, Subramaniam V, Eswaran

V, Chaudhry VN, Rangarajan V, Dehane V,

Sahasrabudhe VM, Sowjanya Y, Tupkary

Y, Phadke Y; members of the Collabora-

tive OPAI-IJO Study on Mucormycosis in

COVID-19 (COSMIC) Study Group. Epi-

demiology, clinical profile, management,

Mucormicosis asociada a la COVID-19 en Venezuela 223

Vol. 64(2): 206 - 225, 2023

and outcome of COVID‑19‑associated rhi-

no‑orbital‑cerebral mucormycosis in 2826

patients in India – Collaborative OPAI‑IJO

Study on Mucormycosis in COVID‑19

(COSMIC), Report 1. Indian J Ophthalmol

2021; 69 (7):1670-92. DOI: 10.4103/ijo.

IJO_1565_21. https://www.ncbi.nlm.nih.

gov/pmc/articles/PMC8137376/

8. Singh AK, Singh R, Joshi SR, Misra

A. Mucormycosis in COVID-19: A syste-

matic review of cases reported worldwi-

de and in India. Diabetes Metab Syndr

2021; 15(4):102146. DOI: 10.1016/j.

dsx.2021.05.019. https://www.ncbi.nlm.

nih.gov/pmc/articles/PMC8137376/

9. Nucci M, Engelhardt M, Hamed K. Mucor-

mycosis in South America: A review of 143

reported cases. Mycoses 2019; 62(9):730-

738. DOI: 10.1111/myc.12958. https://

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/

PMC6852100/

10. Organización Panamericana de la Sa-

lud/Organización Mundial de la Salud

(OPS/OMS). Alerta Epidemiológica: Mu-

cormicosis asociada a COVID-19. 11 de

junio de 2021, Washington, D.C. OPS/

OMS. 2021. https://iris.paho.org/handle/

10665.2/54284

11. Riad A, Shabaan AA, Issa J, Ibrahim S,

Amer H, Mansy Y, Kassem I, Kassem AB,

Howaldt HP, Klugar M, Attia S. COVID-

19-Associated Mucormycosis (CAM): Case-

series and global analysis of mortality risk

factors. J Fungi 2021; 7(10): 837. DOI:

10.3390/jof7100837. https://pubmed.nc bi.

nlm.nih.gov/34682258/

12. Asociación Argentina de Micología. Sub-

comisión de Micología Clínica. [Página en

internet]. Micosis en tiempos de COVID19.

Emitido 22 junio 2021; Consultada 7 de sep-

tiembre 2021. Disponible en: https://www.

aam.org.ar/vermas-noticias.php?n=627

13. Hartnett KP, Jackson BR, Perkins KM,

Glowicz J, Kerins JL, Black SR, Lockhart

SR, Christensen BE, Beer KD. A guide to

investigating suspected outbreaks of mu-

cormycosis in healthcare. J Fungi 2019;

5(3): 69. DOI: 10.3390/jof5030069. ht-

tps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/

PMC6787571/

14. Rudramurthy SM, Hoenigl M, Meis JF, Cor-

nely OA, Muthu V, Gangneux JP. Perfect

J, Chakrabarti A, ECMM, ISHAM. ECMM/

ISHAM recommendations for clinical mana-

gement of COVID-19 associated mucorm-

ycosis in low-and middle-income countries.

Mycoses. 2021; 64(9):1028–1037. https://

doi.org/10.1111/myc.13335

15. Biswal M, Gupta P, Kanaujia R, Kaur K,

Kaur H, Vyas A, Hallur V, Behera B, Pada-

ki P, Savio J, Nagaraj S, Chunchanur SK,

Shwetha JV, Ambica R, Nagdeo N, Khurai-

jam R, Priyolakshmi N, Patel K, Thamke

D, Dash L, Jadhav D, Bharmal R, Bhatta-

charya S, Rudramurthy SM, Chakrabarti

A. Evaluation of hospital environment for

presence of Mucorales during COVID-19-as-

sociated mucormycosis outbreak in India e

a multi-centre study. J Hosp Infect 2022;

122:173 - 179. https://doi.org/10.1016/j.

jhin.2022.01.016

16. Rammaert B, Lanternier F, Zahar J-R, Dan-

naoui E, Bougnoux M-E, Lecuit M,Lortholary

O. Healthcare-associated mucormycosis. Clin

Infect Dis 2012; 54 (S1):S44–54. https://doi.

org/10.1093/cid/cir867.

17. Accili D. Can COVID-19 cause diabetes?

Nat Metab 2021; 3:123–125. https://doi.

org/10.1038/s42255-020-00339-7

18. Müller JA, Groß R, Conzelmann C, Krüger

J, Merle U, Steinhart J, Weil T, Koepke L,

Prelli Bozzo C, Read C, Fois G, Eiseler T,

Gehrmann J, van Vuuren J, Wessbecher

IM, Frick M, Costa IG, Breunig M, Grü-

ner B, Peters L, Schuster M, Liebau S,

Seufferlein T, Stenger S, Stenzinger A,

MacDonald PE, Kirchhoff F, Sparrer KMJ,

Walther P, Lickert H, Barth TFE, Wagner

M, Münch J, Heller S, Kleger A. SARS-

CoV-2 infects and replicates in cells of the

human endocrine and exocrine pancreas.

Nat Metab 2021; 3(2):149-165. https://doi.

org/10.1038/s4225 5-021-00347-1

19. Garre V. Recent advances and future di-

rections in the understanding of mucor-

mycosis. Front Cell Infect Microbiol 2022;

12:850581. https://www.frontiersin.org/

articles/10.3389/fcimb.2022.850581/full

20. Kulkarni R, Pujari S, Gupta D, Advani S,

Soni A, Duberkar D, Dhonde P, Batra D,

Bilala S, Agrawal P, Aurangabadkar K, Jain

N, Shetty K, Dhamne M, Bolegave V, Pati-

dar Y, More A, Nirhale S, Rao P, Pande A,

Doshi S, Chauvhan A, Palasdeokar N, Val-

224 Royero-León y col.

Investigación Clínica 64(2): 2023

zade, Jagtap S, Deshpande R, Patwardhan

S, Purandare B, Prayag P, MAN collabora-

tive study group. Rhino‑orbito‑cerebral

mycosis and COVID‑19: From bad to wor-

se? Ann Indian Acad Neurol 2022; 25 (1):

68-75. DOI: 10.4103/aian.aian_463_21

21. Arora U, Priyadarshi M, Katiyar V, Soneja

M, Garg P, Gupta I, Bharadiya V, Berry P,

Ghosh T, Patel L, Sarda R, Garg S, Agarwal

S, Arora V, Ramprasad A, Kumar A, Garg

RK, Kodan P, Nischal N, Singh G, Jorwal

P, Kumar A, Baitha U, Meena VP, Ray A,

Sethi P, Xess I, Vikram N, Sinha S, Biswas

A, Thakar A, Bhatnagar S, Trikha A, Wig

N. Risk factors for Coronavirus disease-as-

sociated mucormycosis. J Infect 2022; 84

(3): 383–390. https://doi.org/10.1016/j.

jinf.2021.12.039

22. Jeong W, Keighley C, Wolfe R, LeeWL,

Slavin MA, Kong DCM, Chen SC-A. The

epidemiology and clinical manifestations

of mucormycosis: a systematic review and

meta-analysis of case reports. Clin Micro-

biol Infect 2019; 25 (1):26-34. https://doi.

org/10.1016/j.cmi.2018.07.011.

23. Cornely OA, Alastruey-Izquierdo A, Arenz

D, Chen SCA, Dannaoui E, Hochhegger B,

Hoenigl M, Jensen HE, Lagrou K, Lewis

RE, Mellinghoff SC, Mer M, Pana ZD, Sei-

del D, Sheppard DC, Wahba R, Akova M,

Alanio A, Al-Hatmi AMS, Arikan-Akdagli

S, Badali H, Ben-Ami R, Bonifaz A, Bre-

tagne S, Castagnola E, Chayakulkeeree

M, Colombo AL, Corzo-León DE, Drgo-

na L, Groll AH, Guinea J, Heussel CP,

Ibrahim AS, Kanj SS, Klimko N, Lackner

M, Lamoth F, Lanternier F, Lass-Floerl C,

Lee DG, Lehrnbecher T, Lmimouni BE,

Mares M, Maschmeyer G, Meis JF, Mele-

tiadis J, Morrissey CO, Nucci M, Oladele

R, Pagano L, Pasqualotto A, Patel A, Ra-

cil Z, Richardson M, Roilides E, Ruhnke

M, Seyedmousavi S, Sidharthan N, Singh

N, Sinko J, Skiada A, Slavin M, Soman

R, Spellberg B, Steinbach W, Tan BH,

Ullmann AJ, Vehreschild JJ, Vehreschild

MJGT, Walsh TJ, White PL, Wiederhold

NP, Zaoutis T, Chakrabarti A; Mucor-

mycosis ECMM MSG Global Guideline

Writing Group. Global guideline for the

diagnosis and management of mucormyco-

sis: an initiative of the European Confede-

ration of Medical Mycology in cooperation

with the Mycoses Study Group Education

and Research Consortium. Lancet Infect

Dis 2019; 19(12):e405–e421. https://doi.

org/10.1016/S1473-3099(19)30312-3.

24. John TM, Jacob CN, Kontoyiannis DP.

When uncontrolled diabetes mellitus and

severe COVID-19 converge: the perfect

storm for mucormycosis. J Fungi 2021;

7(4): 298. https://www.mdpi.com/2309-

608X/7/4/298

25. Garg D, Muthu V, Sehgal IS, Ramachan-

dran R, Kaur H, Bhalla A, Puri GD,

Chakrabarti A, Agarwal R. Coronavirus

Disease (COVID-19) Associated mucorm-

ycosis (CAM): Case report and systematic

review of literature. Mycopathologia. 2021;

186(2):289-298. DOI: 10.1007/s11046-

021-00528-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.

gov/33544266/

26. Corzo-León D, Chora-Hernández L, Ro-

driguez-Zulueta A, Walsh T. Diabetes me-

llitus as the major risk factor for mucorm-

ycosis in Mexico: Epidemiology, diagnosis,

and outcomes of reported cases. Medical

Mycology 2018; 56(1): 29-43, https://doi.

org/10.1093/mmy/myx017

27. Bonifaz A, Tirado-Sánchez A, Paredes-Fa-

rrera F, Moreno-Moreno J, Araiza J, Gon-

zález G. Oral involvement in mucormycosis.

A retrospective study of 55 cases. Enferm

Infecc Microbiol Clin 2020; 39(10): 506-

509. https://doi.org/10.1016/j.eimc.2020.

09.003

28. Reid G, Lynch III JP, Fishbein MC, Clark

NM. Mucormycosis. Semin Respir Crit

Care Med 2020; 41(1): 99-114. https://doi.

org/10.1055/s-0039-3401992.

29. Honavar SG. Code Mucor: Guidelines for

the diagnosis, staging and management of

rhino-orbito-cerebral mucormycosis in the

setting of COVID-19. Indian J Ophthalmol

2021; 69 (6):1361-1365. https://pubmed.

ncbi.nlm.nih.gov/34011699/

30. Acosta-Gnass SI. Manual de control de in-

fecciones y epidemiología hospitalaria. Or-

ganización Panamericana de la Salud 2010;

p 3 https://bit.ly/399zle7

31. Nakipoglu Y, Erturan Z, Buyukbaba-Boral

O, Aksozek A, Aydin S, and Derbentli S.

Evaluation of the contaminant organisms

of humidifier reservoir water and investi-

Mucormicosis asociada a la COVID-19 en Venezuela 225

Vol. 64(2): 206 - 225, 2023

gation of the source of contamination in

a university hospital in Turkey. Am J Infect

Control 2005; 33 (1):62-63. https://bit.

ly/3AgNq5u

32. Jadhav S, Sahasrabudhe T, Kalley V,

Gandham N. The microbial coloniza-

tion profile of respiratory devices and the

significance of the role of disinfection:

A blinded study. J Clin Diagnostic Res.

2013; 7(6):1021-1026. DOI: 10.7860/

JCDR/2013/5681.3086. https://pubmed.

ncbi.nlm.nih.gov/23905094/

33. Millon L,Scherer E, Rocchi,S, Bellan-

ger AP. Molecular strategies to diagnose

mucormycosis. J Fungi 2019; 5 (1):24.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti-

cles/PMC6463105/

34. Hoenigl M, Seidel D, Carvalho A, Rudra-

murthy SM, Arastehfar A, Gangneux J-P,

Nasir N, Bonifaz A, Araiza J, Klimko N,

Serris A, Lagrou K, Meis JF, Cornely OA,

Perfect JR, White L,Chakrabarti A, on be-

half of ECMM and ISHAM collaborators.

The emergence of COVID-19 associated

mucormycosis: a review of cases from 18

countries. Lancet Microbe 2022; https://

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/

PMC8789240/https://doi.org/10.1016/

S2666-5247(21)00237-8

35. Walther G, Wagner L, Kurzai O. Updates on

the taxonomy of mucorales with an empha-

sis on clinically important taxa. J Fungi

2019; 5(4):106. https://doi.org/10.3390/

jof50 40106

36. Pemán J, Quindós G. Anfotericina B liposo-

mal: treinta años de una herramienta muy

eficaz para el tratamiento de las micosis in-

vasoras. Rev Iberoam Micol 2021; 38 (2):

39–41. DOI: 10.1016/j.riam.2021.04.007.

https://bit.ly/3AfbBBh

37. Suberviola B. Seguridad clínica de la an-

fotericina B liposomal. Rev Iberoam Micol

2021; 38(2): 56–60. https://bit.ly/3AjlRZ6

38. Horton R. Offline: COVID-19 is not a pande-

mic. Lancet 2020; 396 (10255): 874. DOI:

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)

32000-6

39. Organización Mundial de la Salud. No solo

la ausencia de enfermedad. Duodécimo

Programa General de Trabajo, 2014–2019.

2014; p 27, 29 https://bit.ly/3lx1ph8

40. Organización Mundial de la Salud. Vigilan-

cia de salud pública en relación con la CO-

VID-19: orientaciones provisionales, 7 de

agosto de 2020. Organización Mundial de

la Salud. https://apps.who.int/iris/hand-

le/10665/334000. Licencia: CC BY-NC-SA

3.0 IGO

41. Organización Mundial de la Salud. Vigilan-

cia de salud pública en relación con la CO-

VID-19: orientaciones provisionales, 14 de

febrero de 2022. Organización Mundial de

la Salud. https://apps.who.int/iris/hand-

le/10665/352396. Licencia: CC BY-NC-SA

3.0 IGO

42. Keri VC, Kumar A, Singh G, Mandal A,

Ali H, Ranjan P, Wig N. Pilot study on bur-

den of fungal contamination in face masks:

need for better mask hygiene in the CO-

VID-19 era. Infez Med 2021; 4: 557-561.

doi: 10.53854/liim-2904-8.