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Respuesta inmune frente a la infección por virus de la hepatitis B
(Immune response against hepatitis b infection)
Miguel Garassini Serra
Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.
Recibido: 1 de Mayo 2022
Aceptado: 1 de Junio 2022
RESUMEN
Se generan variados y complejos acontecimientos tan pronto el organismo se percata que ha sido invadido
por un virus, una verdadera lucha entre el agente invasor y el sistema inmunológico. El virus B tiene una
manera muy peculiar de replicarse, una vez que ha penetrado en el hepatocito la nucleocápside es
transportada al núcleo para liberar el ADN viral que se convierte en un ADN covalente, cerrado circular
(ADNccc) una especie de microcromosoma viral que persiste en el núcleo celular por tiempo indefinido. El
hepatocito infectado solo será detectado por el sistema inmunológico cuando el virus se replica
activamente. Cuando un virus infecta al organismo por primera vez, de inmediato, se disparan mecanismos
del sistema inmunológico, esta primera respuesta es innata, inespecífica, representada por antivirales entre
las cuales destacan los Interferones; tiene como finalidad contener rápidamente el proceso infeccioso. Esto
da tiempo para que se pueda elaborar una respuesta inmunológica adquirida, específica, dirigida contra el
agente invasor. El Virus B por sí solo no es citopático entra, se replica y sale del hepatocito sin lesionarlo. La
lesión hepatocelular la provoca el sistema inmunológico, que desencadena un proceso necroinflamatorio a
fin de eliminar los hepatocitos infectados, como única manera de suprimir por completo al agente invasor.
La severidad del proceso y su evolución va a depender de la intensidad de la respuesta inmune, que puede
ser ausente, débil, vigorosa o muy vigorosa con las consecuencias clínicas de tolerancia inmunológica,
hepatitis crónica, hepatitis aguda autolimitada y hepatitis fulminante.
Palabras claves: virus hepatitis B, respuesta inmune, hepatitis aguda, hepatitis crónica, tolerancia
inmunológica.
ABSTRACT
As soon as the immune system realizes that it has been invaded by a virus, a complex situation is elicited by
the encounter of the virus with the immune system. Hepatitis B virus has a particular mode of replication.
Upon viral uptake into hepatocytes, the HBV DNA is transported to the nucleus where it is converted into a
covalently closed circular DNA (cccDNA), that can persist in the hepatocyte nucleus for indefinite time. The
viral infection will only be detected by the immune system when the virus replicates. In acute infections, the
response of the innate and adaptative immune system to HBV can be efficient to induce Viral clearance by a
cytolytic dependent and independent antiviral effect via the expression of antiviral cytokines, as Interferons,
as well as the induction of B cells producing neutralizing antibodies preventing the spread of the virus and by
adaptative inmmunity through T cellas activation. The Hepatitis B virus is not cytopathic, it enters, replicate
and leaves the hepatocyte without harming the cell. The necro-inflamatory process is determined by the
immune system as it attaks the infected cells in an efort to eliminate the invading agent. The severity of the
process depends on the intensity of the immune response that can be inexistent, week, vigorous or very
vigorous, determining immunologic tolerance, chronic hepatitis, acute autolimited hepatitis and fulminant
hepatic failure.
Key words: hepatitis B virus, immune response, acute hepatitis, chronic hepatitis, immune tolerance
Autor de correspondencia: Miguel Garassini Serra. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Caracas,
Venezuela, correo electrónico: miguelgarassini@gmail.com
DOI: https://www.doi.org/10.5281/zenodo.6709059
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INTRODUCCIÓN
Tan pronto el organismo se percata que ha sido invadido por un virus, elemento que considera
extraño y peligroso, pone en marcha mecanismos para neutralizar y erradicar al agente invasor. Se
generan variados y complejos acontecimientos, una verdadera lucha entre el virus y el sistema
inmunológico. Entender estos procesos requiere conocer las características y peculiaridades de
ambos contrincantes.
Los Virus
Virus: agentes biológicos de estructura sencilla, constituidos por ácido nucleico (ARN o ADN)
protegido por un estuche, el core. Algunos virus tienen una segunda cubierta o envoltura, en el
caso del virus B el Antígeno de Superficie (HBsAg). Tanto el core como el HBsAg, de naturaleza
proteica, tienen propiedades antigénicas y determinan en el hospedero la aparición de
anticuerpos específicos.
El ácido nucleico viral codifica las proteínas estructurales y funcionales, que le permiten invadir a
la célula hospedera mediante endocitosis, replicarse, y salir mediante exocitosis, para ello utilizan
las fuentes de energía, organelas y enzimas de la célula sin dañar al hepatocito hospedero. Por si
solos los virus hepatotropos no lesionan al hígado
Virus de la Hepatitis B
El genoma viral constituido por ADN está organizado en una doble cadena circular trenzada, que
codifica proteínas estructurales: el Antígeno C de la nucleocápside o core y el Antígeno de
Superficie de la envoltura. Asimismo genera proteínas funcionales: la enzima Polimerasa
específica del virus con actividad de transcriptasa reversa, el Antígeno-e presente cuando el virus
se replica, y el Antígeno X regulador de la transcripción.
El virus B tiene una manera muy peculiar de replicarse, cuyo conocimiento es esencial para
entender la patogénesis y las diferentes presentaciones clínicas que pueden generarse por la
infección viral, especialmente la posibilidad de infección crónica. Una vez que ha penetrado en el
hepatocito, la nucleocápside es transportada al núcleo para liberar el ADN viral que se convierte
en un ADN covalente, cerrado circular (ADNccc), una especie de microcromosoma viral, que
persiste en el núcleo celular por tiempo indefinido. El ADNccc sirve como templete para transcribir
las diferentes proteínas virales (1-2).
El sistema inmunológico no puede detectar directamente la presencia del ADNccc agrupados en el
interior del núcleo del hepatocito; esto solo sucede cuando el virus se replica y comienza a salir de
la célula, lo que permite al sistema inmunológico identificar al hepatocito infectado. Si el virus no
se replica, el ADNccc permanece como un reservorio silencioso por tiempo indefinido, sin alterar
al hepatocito hospedero. Se ha calculado que entre 2% al 7% de la población general es portadora
del virus B (3).
El virus B no lesiona al hepatocito hospedero, el proceso necroinflamatorio (“hepatitis”) la
determina el sistema inmunológico al destruir los hepatocitos infectados, como única manera de
erradicar la infección viral; por tanto, la evolución clínica depende de la respuesta inmune (4-5).
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Respuesta inmune ante la infección viral
Cuando un virus infecta al organismo por primera vez, de inmediato se disparan mecanismos del
sistema inmunológico. Esta primera respuesta es innata, inespecífica, representada por antivirales
entre las cuales destacan los Interferones, tiene como finalidad contener rápidamente el proceso
infeccioso. Esto da tiempo para que se pueda elaborar una respuesta inmunológica adquirida,
específica, dirigida contra ese particular agente invasor. Esta segunda respuesta tarda para
funcionar plenamente.
Los interferones constituyen un grupo de sustancias algunas de las cuales son sintetizadas cuando
una célula es invadida por un virus, el interferón generado sale al espacio intersticial e interactúa
con receptores específicos de células vecinas. Esto pone en marcha mecanismos que, en breve
lapso de tiempo (30 minutos) provocan en la célula un estado antiviral que tiene como finalidad
impedir que sea invadida, o evitar que los virus que logren introducirse puedan replicarse en su
interior. El Interferón puede provocar la aparición de síntomas tales como fiebre, malestar
general, mialgias, artralgias y somnolencia, síntomas frecuentes en las infecciones virales,
síntomas debidos no a la acción directa del virus sino a la respuesta del organismo en su intento
por contener la infección.
En su respuesta antiviral específica, adquirida, el sistema inmunológico utiliza tanto su brazo
humoral o molecular como su brazo celular. Para evitar que el virus pueda llegar a la célula
blanco, el brazo humoral representado por los linfocitos B y su forma activada, los plasmocitos,
sintetizan anticuerpos capaces de afectar y neutralizar a los virus que se encuentren en la
circulación general o en el espacio intersticial, Sin embargo, los anticuerpos no pueden penetrar al
interior de la célula y por tanto los mecanismos de inmunidad humoral no tienen la capacidad de
de erradicar la infección.
Los anticuerpos específicos dirigidos contra un determinado virus son de dos clases: IgG e IgM.
Cuando un virus invade por primera vez el organismo, los primeros anticuerpos que se generan
son de la clase IgM. Estos son anticuerpos de la fase aguda y tienden a desaparecer en cuestión de
semanas o pocos meses. Son sustituidos por anticuerpos de la clase IgG o anticuerpos de
convalecencia o de memoria, que por lo general persisten por largo tiempo, con frecuencia en
forma indefinida. (6).
El brazo celular está representado por los linfocitos T tanto cooperadores (CD4) como citotóxicos
(CD8). Los linfocitos T CD4 reciben la información que le transmiten células presentadoras de
antígenos capaces de reconocer elementos extraños. Una vez notificadas de la presencia de
agentes invasores, las células T CD4 sintetizan y secretan linfocinas, moléculas mensajeras que
tienen como finalidad alertar y estimular a los diferentes componentes del sistema inmunológico
para que desarrollen su acción de erradicación viral.
Por otro lado los linfocitos T CD8, identifican las células infectadas al interactuar con antígenos
virales que le son presentados en la superficie de la célula y proceden a la destrucción de la
misma. Para ello activan los receptores de apoptosis de la célula infectada (receptores Fas) lo que
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dispara el proceso de autodestrucción mediante proteasas intracelulares especializadas
(caspasas); a la vez ejercen un efecto deletéreo directo sobre la célula invadida mediante
substancias como la perforina que abre poros en la membrana celular para permitir el paso al
interior de la célula de substancias como las granzimas que lesionan su estructura interna y
provocan la muerte de la célula blanco (7).
La muerte de los hepatocitos y sus consecuencias
En las hepatitis virales el proceso de lucha entre el sistema inmunológico y el virus invasor tiene
como campo de batalla el tejido hepático, con la presencia en el hígado de plasmocitos y
anticuerpos, células inflamatorias como macrófagos y leucocitos, linfocitos T tanto cooperadores
como citotóxicos, y de numerosas citoquinas. Esta intensa actividad no solo provoca injuria y
muerte de células infectadas, también afecta a células sanas en la vecindad.
Los hepatocitos que mueren por apoptosis no generan reacción inflamatoria, en ningún momento
se pierde la continuidad de la membrana celular, por tanto los constituyentes de la célula no salen
al espacio intercelular. Durante la apoptosis la célula se condensa, se separa en pequeños
fragmentos rodeados de membrana celular (cuerpos apoptóticos), los cuales son fagocitados por
macrófagos y células vecinas. Es un proceso rápido (4 horas), que no deja rastros de la célula
original, no se generan citoquinas proinflamatorias.
La muerte de los hepatocitos por necrosis se acompaña de expansión de la célula, con ruptura de
la membrana celular y salida de los constituyentes citoplasmáticos, que constituyen una potente
señal de peligro y activan mecanismos inflamatorios, reclutando al sitio células como leucocitos,
macrófagos y linfocitos con la consecuente lesión de los tejidos. La muerte de los hepatocitos por
necrosis, mediante citoquinas profibrogénicas, constituye un estímulo importante para la
activación de las células en estrella (lipocitos) que comienzan a sintetizar substancias de la matriz
extracelular, especialmente colágeno, dando inicio al proceso de fibrogénesis.
Los hepatocitos poseen una gran capacidad de regeneración, rápidamente las células destruidas
son sustituidas por nuevas, producto de la replicación de hepatocitos vecinos. En las hepatitis
agudas, hay una rápida sustitución de los hepatocitos muertos o lesionados, sin que se produzca
una alteración de la arquitectura lobulillar, sin que haya tiempo para que se desarrolle un proceso
significativo de fibrosis; el hígado puede recuperar completamente su estructura original con
restitución integral anatómica y funcional. En las hepatitis fulminantes, el número de hepatocitos
infectados es muy alto, la muerte de estos es muy rápida, sobrepasa la capacidad de regeneración
hepática, lo que provoca insuficiencia hepática severa o fulminante.
En las hepatitis crónicas, el contínuo proceso de necrosis con la persistencia de mecanismos lentos
de fibrogénesis, provoca un aumento progresivo del tejido fibroso que paulatinamente va
distorsionando la fina arquitectura lobulillar, alterando la microcirculación, con capilarización de
los sinusoides; este proceso a la larga provoca las consecuencias clínicas más importantes de las
hepatopatías crónicas, la cirrosis hepática y eventualmente el hepatocarcinoma.
Inmunopatogenia
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El. Virus B por sí solo no es citopático, la lesión hepatocelular la provoca el sistema inmunológico
mediante el proceso necroinflamatorio que desencadena a fin de destruir los hepatocitos
infectados, como única manera de eliminar por completo al agente invasor. La severidad del
proceso y su evolución va a depender de la intensidad de la respuesta inmune, que puede ser
ausente, débil, vigorosa o muy vigorosa con las consecuencias clínicas de tolerancia inmunológica,
hepatitis crónica, hepatitis aguda autolimitada y hepatitis fulminante (8).
Respuesta inmune y sus consecuencias clínicas
0
Ausente
+(++)
Debil
+++
Vigorosa
++++
Muy vigorosa
Tolerancia
inmunológica
Hepatitis
crónica
Hepatitis aguda
autolimitada
Hepatitis
fulminante
Tolerancia inmunológica
Cuando la infección se adquiere al nacer, la probabilidad de infección crónica es muy elevada, más
del 80 % de los niños que nacen de madres con infecciones activas desarrollan infección crónica.
Se han postulado varios factores para explicar este fenómeno, posiblemente el resultado final se
deba a una combinación de ellos. En primera instancia el poco desarrollo del sistema inmunológico
del recién nacido que le impide desarrollar una respuesta capaz de erradicar el virus. A esto se
asocia la presencia en el recién nacido de anticuerpo anti-core de la madre que atraviesa
libremente la barrera placentaria y que puede interferir con la respuesta inmunológica.
Adicionalmente uno de los antígenos del virus B, el antígeno-e es soluble y también atraviesa la
barrera placentaria, su presencia en el feto durante el desarrollo del sistema inmunológico puede
provocar tolerancia inmunológica, asimismo la presencia del antígeno-e en el recién nacido
durante la fase inicial de la infección viral, puede en alguna forma modular la respuesta
inmunológica disminuyendo su efectividad.
Esta primera fase de infección crónica, con tolerancia inmunológica, se caracteriza por replicación
viral activa con altos niveles de ADN Viral, Antígeno-e presente, con transaminasas (ALT)
persistentemente dentro de rango normal, con inflamación hepática mínima o ausente, sin
fibrosis. El cese de replicación viral con pérdida del Antígeno-e es muy baja. La posibilidad de
contagiar la infección es alta (8).
Hepatitis crónica
El parámetro inicial que permite esta distinción entre infección aguda y crónica está dado por el
tiempo de evolución. Cuando el virus persiste por más de 6 meses, diagnosticado por la presencia
de Antígeno de superficie, se habla de infección crónica; cuando además se acompaña de un
proceso necro-inflamatorio, caracterizado por elevación de las transaminasas, se habla de
hepatitis crónica.
La frecuencia con que una infección aguda pasa a la cronicidad es variable y depende de varios
factores entre los cuales destacan la edad y la inmunocompetencia. Cuando la infección se
adquiere al nacer, la probabilidad de infección crónica es muy elevada.
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La circunstancia que tiene mayor influencia sobre la probabilidad de paso a la cronicidad es la
magnitud de la respuesta inmune. Las personas inmunodeprimidas, como consecuencia de una
respuesta inmunológica pobre, por lo general presentan infecciones iniciales oligosintomáticas,
anictéricas y con elevación discreta de transaminasas. Si bien el cuadro inicial reviste poca
gravedad, tienen tendencia a pasar a la cronicidad. Esta situación se presenta ya sea por procesos
patológicos como la infección concomitante por VIH, enfermedades sistémicas debilitantes, el
efecto de medicamentos que inhiben al sistema inmunológico como antineoplásicos,
medicamentos para evitar el rechazo de órganos trasplantados, corticosteroides etc.
En el adulto sano, la probabilidad de desarrollar infección crónica luego de una hepatitis aguda por
virus de la Hepatitis B oscila en cifras que se sitúan alrededor del 5 %.
Esta segunda fase de infección crónica, la “Hepatitis B crónica” se caracteriza por altos niveles de
ADN viral, Antígeno-e positivo y elevación de transaminasas. El hígado presenta proceso
necroinflamatorio moderado o severo con acelerada progresión de fibrosis. La evolución es
variable, algunos pacientes logran seroconversión del Antígeno-e con supresión de ADN viral,
otros no logran controlar el ADN y el proceso necroinflamatorio persiste por muchos años (9).
Infección crónica B Antígeno-e negativo
Esta tercera fase de infección crónica, denominada previamente como “portador inactivo”, se
caracteriza por la presencia de anticuerpos contra el Antígeno-e (Anti HBe), niveles de ADN viral
no detectables o menores de 2.000 UI/ml, con valores normales de transaminasas y mínima
actividad necroinflamatoria y baja fibrosis. Estos pacientes tienen bajo riesgo de progresar a
cirrosis o hepatocarcinoma, pero puede ocurrir progresión a hepatitis crónica. Puede ocurrir
seroconversión espontánea con pérdida del Antígeno de Superficie en 1% a 3% de casos por año
(9).
Hepatitis Crónica B Antígeno-e negativo
Ausencia de Antígeno-e usualmente con anticuerpos anti Antígeno-e detectables. Elevación
moderada o alta, persistente o fluctuante de los niveles séricos de ADN viral. Valores elevados
persistentes o fluctuantes de transaminasas. La ausencia de Antígeno-e se debe a una variante en
la región del precore del genoma viral. Se asocia con baja remisión espontánea de la enfermedad
(9).
Infección Oculta
Antígeno de superficie ausente en el suero con presencia de anticuerpos Anti-core, con o sin
presencia de anticuerpos contra el Antígeno de Superficie Transaminasas normales. Por lo general
no se detecta ADN viral en el suero pero si con frecuencia el ADNccc en el hígado. Cuando el
Antígeno de Superficie se pierde antes del desarrollo de cirrosis, disminuye al mínimo el desarrollo
de cirrosis, así como la descompensación y el riesgo de Hepatocarcinoma, mejorando la sobrevida.
Si la pérdida de Antígeno de Superficie se presenta cuando ya hay una cirrosis establecida, persiste
el riesgo de Hepatocarcinoma. La inmunosupresión puede reactivar al virus B en estos pacientes
(9).
Manifestaciones extrahepáticas
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Además de las manifestaciones clínicas atribuibles directamente a las alteraciones hepáticas, así
como a las provocadas por las diversas citoquinas que se liberan durante el proceso inflamatorio
asociado a la infección viral: malestar general, astenia, hiporexia, fiebre etc, algunos pacientes
presentan también manifestaciones a nivel de otros órganos y tejidos. Estas manifestaciones
frecuentemente son consecuencia de la deposición a niveles de las arteriolas de complejos
inmunológicos circulantes, producto de la gran cantidad de antígenos virales, anticuerpos y
complemento que se generan durante la infección viral. Las manifestaciones extrahepáticas más
frecuentes se presentan a nivel de la piel, los riñones y las articulaciones, aunque pueden
desarrollarse también en otros tejidos. Algunos de estos anticuerpos precipitan en frío
provocando crioglobulinemia.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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