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Modalidades de tratamiento locales y sistémicos de hepatocarcinoma
(Local and systemic treatment modalities of hepatocarcinoma)
Maribel Lizarzábal-García
1
http://orcid.org/0000-0002-6185-5163
Edgardo Mengual-Moreno
2
https://orcid.org/0000-0002-9872-5186
1
Postgrado de Gastroenterología. Facultad de Medicina, Universidad de Zulia, Venezuela. Maracaibo, Venezuela.
2
Laboratorio de Investigaciones Gastrointestinales. Instituto de Investigaciones Biológicas “Doctores Orlando
Castejón y Haydée V. Castejón”. Facultad de Medicina. Universidad de Zulia. Maracaibo, Venezuela.
Reci
bido: 25 de Mayo 2021
Aceptado: 10 de Junio 2021
RES
UMEN
El carcinoma hepatocelular (CHC) es una de las principales causas de muerte relacionada con
el cáncer a nivel mundial. Existen terapias locales y sistémicas para el tratamiento del CHC. Un
enfoque multidisciplinario es fundamental para el tratamiento exitoso del CHC. La
clasificación por estadios de Barcelona es el mejor sistema para determinar el pronóstico de
los pacientes y está vinculada a un algoritmo de tratamiento basado en la evidencia. El CHC en
estadio temprano se maneja mejor con un tratamiento curativo, que in
cluye resección,
ablación o trasplante. Los pacientes con enfermedad en estadio intermedio a menudo reciben
tratamiento locorregional como la quimioembolización transarterial y la radioembolización. El
tratamiento sistémico con sorafenib se reserva para pacientes con enfermedad avanzada.
Palabras claves: carcinoma hepatocelular, quimioembolización, ablación, sorafenib.
ABS
TRACT
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the leading causes of cancer-
related death
worldwide. There are local and systemic the
rapies for the treatment of HCC. A
multidisciplinary approach is essential for the successful treatment of HCC. The Barcelona
stage classification is the best system for determining the prognosis of patients and is linked
to an evidence-based treatment
algorithm. Early-
stage HCC is best managed with curative
treatment, including resection, ablation, or transplantation. Patients with intermediate-stage
disease often receive locoregional treatment such as transarterial chemoembolization and
radioembolization. Systemic treatment with sorafenib is reserved for patients with advanced
disease
.
Key words: hepatocellular carcinoma, chemoembolization, ablation, sorafenib.
Autor de correspondencia: Edgardo Mengual-Moreno, Laboratorio de Investigaciones Gastrointestinales. Instituto de
Investigaciones Biológicas “Doctores Orlando Castejón y Haydée V. Castejón”. Facultad de Medicina. Universidad de Zulia.
Maracaibo, Venezuela, correo electrónico: mengual88@hotmail.com
DOI: https:/doi.org/10.5281/zenodo.5120857
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INTRODUCCIÓN
El carcinoma hepatocelular es uno de los cánceres más comunes; es la neoplasia maligna
hepática primaria más común y la tercera causa principal de mortalidad relacionada con el
cáncer en todo el mundo, representa así un problema de salud importante en todo el mundo
(1). El noventa por ciento de los casos de CHC surgen de cirrosis, durante la cual las células del
hígado experimentan ciclos crónicos de necrosis y regeneración. Este tipo de cáncer también
impone una grave carga económica a los pacientes, sus familias y la sociedad. Durante las
últimas tres décadas, el resultado de los pacientes con carcinoma hepatocelular ha mejorado
sustancialmente en el mundo, aunque estas mejoras siguen estando limitadas no solo por los
resultados del tumor sino también por la enfermedad hepática subyacente en los pacientes
(2). Los mejores resultados en el carcinoma hepatocelular se pueden atribuir a una detección
más temprana como resultado de la implementación más amplia de programas de vigilancia,
una mejor selección de tratamientos apropiados, avances en tratamientos efectivos y un
mejor manejo de la enfermedad hepática subyacente (3).
El manejo del carcinoma hepatocelular es complejo. Los pacientes deben ser evaluados por un
equipo multidisciplinario, y la selección del tratamiento debe considerar factores como el
tamaño tumoral, la gravedad de la disfunción hepática, las comorbilidades, la experiencia
local y la preferencia de los pacientes. El carcinoma hepatocelular en estadio temprano se
maneja mejor con un tratamiento curativo, que incluye resección, ablación o trasplante. Los
pacientes con enfermedad en estadio intermedio a menudo reciben tratamiento
locorregional. El tratamiento sistémico se reserva para pacientes con enfermedad avanzada
(4). En este artículo no se detallaran aspectos relacionados con cirugía y trasplante hepático.
El sistema de estadificación del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) consideratanto los
factores relacionados con el tumor como el sistema de gravedad de la enfermedad hepática
que proporciona cinco estadios distintos del carcinoma hepatocelular con diferentes
pronósticos y orientación en la selección del tratamiento (5), Figura 1. Si bien el sistema de
estadificación BCLC proporciona una guía general en la selección de tratamiento, los planes de
tratamiento deben discutirse cuidadosamente:
• BCLC 0: carcinoma hepatocelular en estadio muy temprano, definido como un nódulo
de hasta 2 cm de diámetro, función hepática preservada y estado funcional 0 del
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Los pacientes con carcinoma
hepatocelular en estadio temprano tienen un buen pronóstico y se tratan con
intención curativa. La resección quirúrgica de tumores anatómicamente limitados con
reserva hepática adecuada proporciona supervivencia a largo plazo en más de la mitad
de los pacientes y sigue siendo una terapia estándar de primera línea.
• BCLC A: carcinoma hepatocelular en estadio temprano, definido como uno o hasta tres
nódulos de hasta 3 cm de diámetro, función hepática conservada y estado funcional
ECOG 0. El trasplante ofrece una mayor probabilidad de curación.
• BCLC B: carcinoma hepatocelular en estadio intermedio, definido como multinodular
más allá del estadio temprano, función hepática conservada y estado funcional ECOG
0. Este grupo es heterogéneo y puede subclasificarse aún más. Las terapias guiadas por
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imágenes, como la ablación y la embolización, tienen un papel establecido como
preparación primaria o neoadyuvante de los pacientes para el tratamiento curativo.
• BCLC C: carcinoma hepatocelular avanzado, definido como invasión vascular,
metástasis extrahepática, función hepática conservada y estado funcional ECOG 1-2. El
tratamiento sistémico con sorafenib prolonga la supervivencia de los pacientes con
tumor avanzado.
• BCLC D: carcinoma hepatocelular en etapa terminal, definido como enfermedad
hepática en etapa terminal que no es candidata para cirugía de trasplante de hígado o
estado funcional ECOG 3-4. En esta etapa solo se brinda tratamiento paliativo.
Figura 1. Sistema de estadificación del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) y algoritmo de
manejo (5).
1. Tratamientos locales
En el contexto de la enfermedad hepática crónica a menudo presente, Las terapias
locorregionales también han ganado una importancia cada vez mayor. Estas estrategias van
desde la ablación, la quimioembolización hasta la radioembolización y se emplean con fines
curativos y paliativos, tanto individualmente como puente al trasplante o en combinación con
la resección hepática (6).
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1.1. Ablación
La ablación es una técnica muy eficaz para tumores de hasta 3 cm de diámetro y casos de
cirugía irresecable (7). La ablación percutánea en pacientes adecuadamente seleccionados
ofrece una supervivencia a largo plazo similar a la resección (8). Existen muchos métodos de
ablación local del carcinoma hepatocelular con resultados similares (9). La ablación por
radiofrecuencia y por microondas son los tratamientos más utilizados. Las técnicas de
ablación producen necrosis rápida de las células tumorales mediante deshidratación
intracelular y la activación de la cascada de coagulación (10). La terapia ablativa tiene buen
efecto curativo, mínimamente invasiva y es aplicable a pacientes con cáncer de hígado de
pequeño tamaño y Child-Pugh A o B. En el tratamiento del CHC en estadio temprano, la
ablación percutánea guiada por imágenes se considera la mejor (11).
1.2. Quimioembolización transarterial
La quimioembolización transarterial (TACE, por sus siglas en inglés) es un tratamiento para el
carcinoma hepatocelular en estadios intermedios y consiste en administrar quimioterapia
citotóxica directamente en el tumor, bloqueando las arterias que nutren el tumor mediante
partículas embolizantes que causan isquemia intratumoral (12). La TACE es la opción de
tratamiento de primera línea para el carcinoma hepatocelular en etapa intermedia y también
es una opción de tratamiento eficaz en pacientes con enfermedad en etapa temprana que no
son candidatos adecuados para tratamiento quirúrgico o ablación debido a la ubicación del
tumor, o como un puente para los que esperan un trasplante de hígado (13).
Hay dos técnicas TACE; TACE convencional (cTACE), que utiliza lipiodol, y microesfereas
liberadoras de fármacos (DEB). La TACE convencional (c) implica la inyección intraarterial de
agentes citotóxicos tales como doxorrubicina o cisplatino emulsionados en el agente radiopaco
a base de aceite, lipiodol. A esto le sigue una inyección intraarterial de agentes embólicos. En
cTACE, el lipiodol administra agentes citotóxicos directamente al propio tumor y provoca la
embolización de la microcirculación del tumor. Además, la retención intratumoral de lipiodol
se puede detectar en las imágenes posteriores al procedimiento, lo que permite predecir la
respuesta al tratamiento. La superioridad de cTACE sobre la mejor atención de apoyo para el
carcinoma hepatocelular en estadio intermedio ha sido confirmada por muchos ensayos
controlados aleatorios (ECA), metanálisis y revisiones sistemáticas (14).
Los DEB, que son microesferas embólicas no reabsorbibles capaces de liberar fármacos, se
desarrollaron para lograr una liberación dirigida sostenida de agentes citotóxicos con efectos
embólicos tumorales concomitantes. Se han desarrollado y probado DEB de varios tamaños de
fabricantes para determinar su eficacia cuando se utilizan en DEB-TACE. Aunque hasta el
momento no se ha realizado un estudio comparativo directo sobre los diferentes dispositivos
DEB disponibles, las microesferas de 100 a 300 μm de tamaño han sido las más utilizadas, y las
DEB más pequeñas, como las que tienen tamaños de 70 a 150 μm o 30 a 60 μm, han sido
evaluados recientemente por su eficacia (15).
Los tratamientos repetidos con TACE pueden ser una opción eficaz para la recurrencia o
progresión del tumor local (16). Sin embargo, los pacientes pueden desarrollar una progresión
tumoral refractaria a TACE, que se define por marcadores tumorales de tendencia ascendente
a pesar del tratamiento con TACE o por falta de control local del tumor a pesar de dos
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tratamientos TACE consecutivos. En estos casos, se debe considerar el tratamiento sistémico
(17).
1.3. Radioembolización transarterial
La radioembolización transarterial (TARE) es segura y eficaz en el tratamiento del CHC
irresecable. TARE incluye la administración intraarterial selectiva a través de la vía percutánea
de microesferas que contienen compuestos radiactivos (como itrio-90 o lipiodol marcado con
yodo-131 o renio-188) (18). Aproximadamente el 90% del suministro de sangre para el HCC
proviene de las arterias hepáticas, mientras que el 70% del suministro de sangre para el
parénquima hepático normal proviene del sistema venoso portal. TARE utiliza este concepto
para proporcionar una terapia dirigida para el HCC con un daño sustancial mínimo. TARE
podría ser superior a TACE para el control local de tumores. TARE se puede realizar como un
procedimiento ambulatorio que no requiere observación durante la noche, lo que
generalmente es necesario para TACE.
2. Tratamientos sistémicos
Los principales avances actuales han repercutido en el tratamiento de los pacientes con
carcinoma hepatocelular avanzado. Se han aprobado terapias sistémicas basadas en ensayos
de fase III. Nuevos ensayos están explorando terapias de combinación, incluidos inhibidores de
puntos de control e inhibidores de tirosina quinasa o terapias anti-VEGF, o incluso
combinaciones de dos regímenes de inmunoterapia. Se espera que los resultados de estos
ensayos cambien el panorama del manejo del HCC en todas las etapas evolutivas.
2.1. Sorafenib
Fármaco oral aprobado por la FDA inhibidor multiquinasa para el tratamiento del carcinoma
hepatocelular avanzado (19). En dosis de 800 mg / día proporciona un beneficio de
supervivencia constante y es la terapia sistémica de primera línea para pacientes con
carcinoma hepatocelular irresecable (20). Durante el tratamiento con sorafenib, se observaron
toxicidades asociadas, incluyendo malestar gastrointestinal, anorexia, reacciones cutáneas de
manos y pies y fatiga con una ocurrencia global del 30% de eventos de gravedad de grado 3-4
que requirieron la interrupción permanente en aproximadamente el 28% de los pacientes
tratados (21).
2.2. Lenvatinib
Inhibidor de la tirosina quinasa (TKI), es una terapia emergente de primera línea para el
carcinoma hepatocelular. Su aplicación ha cambiado el estado del sorafenib como el único
tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa de primera línea para el carcinoma
hepatocelular durante más de una década. La evidencia ha demostrado que lenvatinib posee
proliferación antitumoral y actividad inmunomoduladora en estudios preclínicos. En
comparación, lenvatinib no fue inferior al sorafenib en la supervivencia general e incluso
muestra superioridad con respecto a todos los criterios de valoración secundarios de
eficacia. Los inhibidores de puntos de control inmunológico ahora se están incorporando al
tratamiento del carcinoma hepatocelular. Se han logrado resultados positivos con la
combinación de lenvatinib más control inmunológico, lo que brinda perspectivas más amplias
para el HCC (22).
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2.3. Regorafenib
Inhibidor multiquinasa oral de difenilurea, estructuralmente comparable al sorafenib, que se
dirige a una variedad de quinasas implicadas en vías angiogénicas y que promueven el
crecimiento tumoral. Regorafenib fue el primer fármaco que mostró positivamente una
ventaja significativa en la supervivencia como terapia de segunda línea en pacientes con
carcinoma hepatocelular irresecable que habían fracasado previamente con el tratamiento de
primera línea con sorafenib. Evidencia reciente ha demostrado que su eficacia antitumoral se
debe a un amplio espectro de neoangiogénesis tumoral e inhibición de la proliferación y
efectos inmunomoduladores en el microambiente tumoral, que juega un papel crucial en el
desarrollo tumoral (23).
2.4. Cabozantinib
Inhibidor multicinasa dirigido al receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF), el receptor del factor de transición mesenquimatosa-epitelial (MET) y el receptor
tirosina quinasa "anexelekto" (AXL). Está aprobado para el tratamiento del carcinoma
hepatocelular avanzado (CHC) después del fracaso del sorafenib en Europa (desde noviembre
de 2018) y en EE. UU. (Desde enero de 2019). La aprobación de cabozantinib se basó en los
resultados del ensayo CELESTIAL de fase 3, aleatorizado, controlado con placebo en pacientes
con carcinoma hepatocelilar irresecable que recibieron una o dos líneas de tratamiento
previas, incluido sorafenib. En el segundo análisis intermedio planificado, el ensayo se detuvo
porque el criterio de valoración principal de la supervivencia general estaba claramente a favor
del cabozantinib. Además, la mediana de supervivencia libre de progresión fue superior a la del
placebo.
Los eventos adversos relevantes ≥ grado 3 más comunes en pacientes con CHC
tratados con cabozantinib fueron eritrodisestesia palmoplantar, hipertensión, fatiga y diarrea
(24).
2.5. Ramucirumab
Anticuerpo monoclonal anti-VEGFR-2 completamente humano, ha sido aprobado como
monoterapia para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular y niveles de α-
fetoproteína ≥400 ng/ml que han sido tratados con sorafenib. Ramucirumab prolongó
significativamente la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión en relación
con el placebo en esta población en el ensayo REACH 2 de fase 3, aleatorizado y doble
ciego. Estos beneficios se observaron en subgrupos clave preespecificados según las
características demográficas y de la enfermedad. Ramucirumab tuvo un perfil de tolerabilidad
aceptable y un perfil de seguridad manejable en estos pacientes, siendo la mayoría de las
reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de gravedad leve o moderada. El perfil de
seguridad de ramucirumab fue consistente con el esperado para agentes dirigidos al eje VEGF /
VEGFR. Actualmente, ramucirumab es la única terapia específicamente probada en pacientes
con niveles de α-fetoproteína ≥400 ng / mL, que se asocia con una enfermedad agresiva y mal
pronóstico. Por lo tanto, ramucirumab es una opción de tratamiento importante para
pacientes con carcinoma hepatocelular y niveles de α-fetoproteína ≥ 400 ng/ml que han sido
tratados con sorafenib (25).
2.6. Nivolumab
Anticuerpo monoclonal anti-PD-1 de inmunoglobulina G4 completamente humano que está
aprobado para múltiples neoplasias malignas avanzadas, que incluyen melanoma, cáncer de
pulmón de células no pequeñas, cáncer de células renales, linfoma de Hodgkin, cáncer
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escamoso de cabeza y cuello y cáncer urotelial. Nivolumab fue aprobado por la FDA para el
cáncer de hígado como tratamiento de segunda línea después del fracaso del sorafenib según
los datos del ensayo de fase 1/2 de múltiples cohortes CheckMate-040. La inmunoterapia en el
carcinoma hepatocelular es segura y es una nueva opción de tratamiento para pacientes con
enfermedad avanzada además de sorafenib y regorafenib en los EE.UU. terapia combinada
(26).
Además de las estrategias descritas anteriormente que se recomiendan como terapias de
primera línea debido a su aumento significativo en la supervivencia global media, también
existen fármacos potenciales en ensayos clínicos o en desarrollo preclínico. Además, se están
estudiando una serie de posibles terapias preclínicas quirúrgicas o adyuvantes, como el virus
oncolítico, las células madre mesenquimales, el reloj biológico, la composición del microbioma
intestinal y la vacuna peptídica, todas las cuales han mostrado diferentes grados de inhibición
del carcinoma hepatocelular (27).
3. Cuidados paliativos
Los cuidados paliativos tienen como objetivo mejorar la calidad de vida de los pacientes con
enfermedades graves mediante el manejo integral de las necesidades físicas, psicológicas y
espirituales y abordar las preocupaciones de los pacientes y sus familias. La atención es
brindada por un equipo multidisciplinario que idealmente también es interdisciplinario. Los
cuidados paliativos se pueden administrar en varios entornos de atención, incluidos hospitales
de agudos, clínicas ambulatorias, en la comunidad o en un centro de cuidados paliativos. Si
bien los cuidados paliativos se pueden administrar al mismo tiempo que el tratamiento activo,
también se pueden elegir como la única opción de tratamiento en ausencia de una terapia
modificadora de la enfermedad. Esto puede seleccionarse para pacientes cuya enfermedad no
se puede corregir con modalidades de tratamiento activo o que se encuentran demasiado mal
para recibir dicha terapia. Se ha demostrado que los cuidados paliativos mejoran la calidad de
vida, reducen la depresión, reducen los costos de atención médica y prolongan la
supervivencia (28).
C
ONCLUSIÓN
El manejo del carcinoma hepatocelular ha avanzado sustancialmente durante la última década.
Todos los pacientes con carcinoma hepatocelular deben ser revisados en un centro donde
exista un equipo multidisciplinario para el cáncer de hígado, porque la selección del
tratamiento óptimo a menudo requiere una discusión multidisciplinaria. Los pacientes con
carcinoma hepatocelular en estadio temprano deben recibir tratamiento curativo con
resección, trasplante de hígado o tratamientos ablativos según el escenario clínico. El
tratamiento de la enfermedad en estadio intermedio puede ser controvertido, pero los
pacientes con tumor resecable y sin hipertensión portal podrían considerarse para tratamiento
quirúrgico curativo. Los pacientes con enfermedad avanzada deben recibir tratamiento
sistémico.
R
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