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COVID 19 y obesidad: dos pandemias fuera de control
(COVID-19 and obesity: two-out-of-control pandemics)
Valmore Bermudez Pirela
1
http://orcid.org/0000-0001-6989-4311
1
Coordinador de la Sección de Investigación y Desarrollo del Centro de Investigaciones Endocrino – Metabólicas Dr. Félix Gómez.
Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo-Venezuela.
Recibido: 15 de Enero 2021
Aceptado: 20 de Febrero 2021
RESUMEN
Los pacientes con obesidad y en particular sus complicaciones como la diabetes y la
hipertensión pueden ser más propensos de desarrollar una enfermedad COVID-19 más grave,
requiriendo ingreso hospitalario y probable ventilación invasiva. La obesidad se asocia con
una inflamación crónica de bajo grado y una desregulación inmunitaria. Los médicos deben
ser agresivos en el manejo de los pacientes con obesidad y covid-19. Un desafío adicional para
las personas con obesidad durante la pandemia actual puede involucrar la deficiencia o
insuficiencia de vitamina D.
Palabras claves: Obesidad, COVID-19, inflamación.
Abstract
Patients with obesity and in particular its complications such as diabetes and hypertension
may be more likely to develop a more serious COVID-19 disease, requiring hospital admission
and probable invasive ventilation. Obesity is associated with low-grade chronic inflammation
and immune dysregulation. Doctors must be aggressive in managing obese and covid-19
patients. An additional challenge for people with obesity during the current pandemic may
involve vitamin D deficiency or insufficiency.
Key words: Obesity, COVID-19, inflammation
Autor de correspondencia: Valmore Bermudez Pirela, Coordinador de la Sección de Investigación y Desarrollo del Centro
de Investigaciones Endocrino – Metabólicas Dr. Félix Gómez. Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo-
Venezuela, correo electrónico: valmore@gmail.com
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INTRODUCCIÓN
La enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) es causada por el Coronavirus 2 (SARS-
CoV-2) del Síndrome Respiratorio Agudo Severo. Desde los primeros casos notificados en
Wuhan en diciembre de 2019, la enfermedad se propagó rápidamente por todo el mundo
obligando a la Organización Mundial de la Salud a declararla oficialmente como pandemia en
marzo de 2020. Así, para el momento de redactar estas líneas, se habían confirmado
93.611.355 de casos en todo el mundo con 2.022.405 fallecidos (Mortalidad del 2,16 %) (1).
Esto ha supuesto una gran presión económica sobre los sistemas de salud en el ámbito
mundial, en especial en los sub-sistemas de prevención, control y medicina crítica, sin contar
las tensiones generadas alrededor de la búsqueda de un medicamento y/o vacunas efectivas
para el control de la pandemia (2,3).
Debido al gran impacto global, es natural que fenómenos epidémicos infecciosos como éste
atraigan la atención del público y de los medios, trayendo, tal como se ha visto, un fenómeno
de infodemia que abarca todas las esferas de nuestras vidas, pero particularmente en todo
aquello relacionado con un sinfín de terapias “alternativas” y el uso de medicamentos no
probados contra este virus, muy frecuentemente bajo automedicación (4). Todo este complejo
panorama se ha desarrollado teniendo como trasfondo otras pandemias que nos acompañan
desde hace décadas como lo son las enfermedades crónico degenerativas de alta prevalencia:
la Diabetes tipo 2, la enfermedad renal crónica, la hipertensión, la cardiopatía isquémica, las
dislipidemias y la obesidad.
Casi desde el inicio de la pandemia varios estudios pusieron de manifiesto que una proporción
importante de pacientes con obesidad y COVID-19 evolucionan de forma adversa (Necesidad
de hospitalización, requerir el ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI), necesidad de
ventilación mecánica y de fallecer por esta causa). De hecho, desde hace años se conoce que
las personas con obesidad presentan factores de riesgo genéticos, metabólicos, físicos y psico-
sociales que interactúan entre sí para favorecer el desarrollo de un gran número de
comorbilidades como las enfermedades cardiovasculares, diversos tipos de cáncer, diabetes
tipo 2, dislipidemias, osteoartritis, infiltración grasa del hígado que puede desembocar en
esteatohepatitis y finalmente en cirrosis, estados de hipercoagulabilidad y alteraciones del
sistema inmune, entre las cuales podemos citar inflamación sistémica crónica y una
disminución en la respuesta relacionada con la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa
(5). Por todo esto, no existe otra condición médica que aisladamente dé lugar a más
complicaciones y se asocie con una mayor morbilidad y mortalidad que la obesidad [6]. De
hecho, con el gran número de personas con obesidad en todo el mundo y su incidencia en
aumento, no es de extrañar que se haya calificado de pandemia y en este momento, como una
epidemia dentro de la pandemia de Covid-19 (7).
La obesidad, sus comorbilidades y COVID-19
Poco tiempo después del inicio de la pandemia varios estudios reportaron que una edad
mayor de 60 años, la DM2, la HTA, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades
respiratorias crónicas eran importante factores de riesgo para padecer COVID-19 grave (8,9),
sin embargo, varios de los primeros estudios de caracterización clínica de la enfermedad no
reportaron a la obesidad como una de la comorbilidades importantes dentro las muestras
estudiadas (10), pasando prácticamente desapercibida, a pesar que era un hecho bien
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conocido que desenlaces adversos como la hospitalización y muerte durante el brote de SARS
del 2003 (11-14), pandemia de gripe por virus de influenza H1N1 la de 2009 (15) y el brote de
MERS del 2012 (16) eran más frecuentes en individuos obesos. Esta situación cambió
drásticamente cuando empezaron a aparecer los primeros estudios clínico-epidemiológicos en
los que se empezaron a estudiar en profundidad los posibles factores de riesgo relacionados
con una evolución adversa en individuos infectados con SARS-CoV-2.
Figura 1. Condiciones más frecuentemente asociadas a casos de COVID-19 confirmados por
laboratorio y hospitalizados en los EUA.
Por ejemplo, según la base de datos de COVID-NET de los Estados Unidos de América, la
obesidad es la segunda afección subyacente más común después de la hipertensión entre los
pacientes hospitalizados con COVID-19 con un 45,8 % de los que tienen casos, Figura 1 (17). De
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la misma manera, en un estudio retrospectivo de 3615 pacientes <60 años con obesidad
procedentes de Nueva York fueron divididos según su IMC en dos grupos: 30-34,9 kg/m2 y ≥35
kg/m2, encontrando que ambos grupos tuvieron más probabilidades de ser admitidos en
cuidados intensivos (1,8 veces y 3,6 veces) en comparación con pacientes normopeso (18).
Estos datos han sido posteriormente confirmados por otro estudio retrospectivo donde se
analizó la relación de algunas variables clínicas, entre ellas, el IMC y la necesidad de requerir
ventilación mecánica en 124 pacientes consecutivos admitidos a la unidad de cuidados
intensivos debido a COVID-19 en un centro de salud de Francia, encontrándose que aquellos
pacientes con un IMC > 35 kg/m2 tenían 7,36 veces más probabilidades de recibir ventilación
mecánica invasiva en comparación con los que tenían un IMC < 25 kg/m2 (19).
Por otro lado, en el contexto asiático, donde se produjo el epicentro inicial del brote, la
obesidad también se mostró como un factor de riesgo importante para COVID-19 grave. Por
ejemplo, en un estudio con 112 pacientes del West Hospital Union Hospital, del Tongji Medical
College de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, el IMC de los pacientes
ingresados en la UCI (25,5 kg/m2) fue significativamente más alto que el de los ingresados en
el hospital general (22,0 kg/m2). Los pacientes de este estudio se dividieron a su vez en un
grupo de no sobrevivientes y sobrevivientes, observándose que el porcentaje de pacientes con
IMC > 25 kg/m2 fue significativamente mayor en el grupo de no sobrevivientes (88,2%) en
comparación con el grupo de sobrevivientes (18,9%) (20). Debe tenerse en cuenta que los
puntos de corte del IMC en asiáticos para obesidad es menor que el propuesto por la OMS.
En la misma linea, un meta-análisis conducido por Földi et al. que tuvo por objeto investigar si
la obesidad se comportaba como un factor de riesgo para COVID-19 grave (Pacientes en
condiciones críticas) en 24 estudios restrospectivos se encontró que asociación entre el IMC y
admisión a la UCI. El análisis conjunto de seis estudios mostró que en los pacientes con COVID-
19 y obesidad tienen un riesgo significativamente mayor de ingreso en la UCI (OR = 1,21, IC:
1,002-1,46; I
2
= 0,0%). Por otro lado, al estudiar la asociación entre el IMC y las necesidad de
ventilación mecánica se encontró que en los pacientes con un IMC mayor o igual a 25 Kg/m2
su indicación fue mayor que en aquellos con los que tenían un IMC menor de 25 Kg/m2 (OR =
2,63, IC: 1,64-4,22; I
2
= 0,0%) (21).
Finalmente, en un meta-análisis muy reciente conducido por Malik et al. realizado sobre 10
estudios con 10.233 pacientes positivos para COVID-19 y una prevalencia de obesidad del
33.9% (3473/10,233) se encontró que los pacientes obesos tenían mayores probabilidades de
una desenlace adverso (definido como ingreso en la unidad de cuidados intensivos, saturación
de oxígeno inferior al 90%, utilización de ventilación mecánica invasiva, enfermedad grave y
mortalidad intrahospitalaria) con un OR agrupado de 1,88 (IC del 95%: 1,25-2,80; p = 0,002), y
una heterogeneidad del 89% entre los estudios (p ≤ 0,00001) (22).
¿Cómo afecta la obesidad la evolución clínica de la COVID-19?
La Inflamación del tejido adiposo, inflamación sistémica de bajo grado e inmunidad
adaptativa
La expansión del tejido adiposo causa la disfunción progresiva del mismo debido a la
instalación de hipoxia, quimiotaxis de monocitos y su conversión a macrófagos y finalmente la
liberación de citoquinas pro-inflamatorias como el TNFa, la interleuquina (IL)-1, la IL-6 y la IL-10
desde los adipocitos y los macrófagos que se transforman de un estado de polarización M2
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(fundamentalmente antiinflamatorio) a un estado M1 proinflamatorio. El efecto acumulativo
de estas acciones es un estado de inflamación crónica e hipercitopenia, que conduce a una
inmunidad innata defectuosa y crea un terreno propicio para la respuesta hiperinflamatoria
mediada en los casos graves de COVID-19 (23).
Por otro lado, el virus provoca un aumento de la apoptosis de los linfocitos (CD3, CD4 y CD8), y
la subsiguiente linfocitopenia y deterioro de la función de los linfocitos termina en alteración
inmune fulminante conocida como "tormenta de citoquinas" (24,25). Esta condición se
asemeja a la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (sHLH) o al síndrome de activación de
los macrófagos (MAS), un hallazgo común en las infecciones virales graves y en la sepsis,
caracterizado por niveles circulantes excesivos de IL-6, IL-2 IL-7, TNF, ligando de quimiocina
CXC-10 (CXCL10), proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), proteína inflamatoria de
proteína-1 (MIP1) y otras moléculas proinflamatorias, y se asocia a la progresión del síndrome
de dificultad respiratoria respiratoria aguda (SDRA) y el fallo multiorgánico (24,25).
Igualmente, se ha encontrado una mayor proporción de monocitos CD14+CD16+ inflamatorios
en pacientes graves, lo que también sugiere una mayor inflamación en pacientes graves con
COVID-19.
La función de varias células inmunes también se altera en los pacientes obesos, lo que afecta
significativamente al sistema inmunológico. La obesidad afecta a las respuestas de las células
T y B y, por lo tanto, retarda la respuesta inmunitaria de adaptación a las infecciones. Así el
desequilibrio de las células T helper CD4 hacia los subconjuntos proinflamatorios Th17 y Th22,
así como un recuento periférico de células T CD4 y CD8 bajos, con una mayor proporción de
células Th17 proinflamatorias conlleva a un sistema inmunitario debilitado que puede dar lugar
a una carga viral más elevada y a una rápida replicación y propagación viral (24,25).
Microbiota, obesidad y COVID-19
Con los billones de bacterias diversas que habitan en nuestro intestino, la microbiota intestinal
tiene múltiples efectos en la regulación genética de la respuesta inmunitaria y el metabolismo.
El ecosistema de la microbiota intestinal es dinámico y puede ser influido por infecciones
virales para facilitar una respuesta estimulante o supresiva. Se ha demostrado que las
infecciones virales respiratorias pueden estar asociadas a una alteración de la microbiota
intestinal, que predispone a infecciones bacterianas secundarias. La reciente secuenciación del
meta-transcriptoma del líquido de lavado broncoalveolar mostró que la microbiota de los
pacientes infectados por el SARS-CoV-2 estaba dominada por patógenos o bacterias
comensales orales y de las vías respiratorias superiores. Además, se sabe que las
comorbilidades comúnmente asociadas a la COVID-19 grave están relacionadas con
alteraciones en los taxones de bacterias de los filos Bacteroidetes y Firmicutes que regulan la
expresión de ACE2 en roedores (26).
Los pacientes con COVID-19 presentan alteraciones significativas en los microbiomas fecales
en comparación con los controles, caracterizadas por el enriquecimiento de patógenos
oportunistas y el agotamiento de comensales beneficiosos, en el momento de la
hospitalización y en todos los momentos de la misma (27). El agotamiento de simbiontes y la
disbiosis intestinal persistieron incluso después de la eliminación del SARS-CoV-2 y la
resolución de los síntomas respiratorios. De hecho, la abundancia inicial de Coprobacillus,
Clostridium ramosum y Clostridium hathewayi se correlacionó con la gravedad del COVID-19;
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igualmente, se ha observado una correlación inversa entre la abundancia de Faecalibacterium
prausnitzii y la gravedad de la enfermedad a lo largo de la hospitalización. Por otro lado,
bacterias como el Bacteroides dorei, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides massiliensis y
Bacteroides ovatus regulan en baja la expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2
(ECA2) en el intestino de murinos se han correlacionado inversamente con la carga de SARS-
CoV-2 en las muestras fecales de los pacientes (26).
La composición general de los lipopolisacáridos (LPS) intestinales en los individuos con
obesidad podría alejarse de los subtipos de LPS de Bacteroidetes inhibidores (27,28) en favor
de varios subtipos de LPS proinflamatorios debido a la disbiosis del microbioma intestinal.
Además, la dieta alta en grasas, así como la obesidad per se, aumentan la permeabilidad
intestinal a través de varios mecanismos. Esto último da lugar a un aumento de la absorción
paracelular y del transporte transcelular de las endotoxina en el sistema circulatorio
(endotoxemia) (29). Además, se sabe que el lípido A inicia una cascada de señalización que da
lugar a la activación de varias vías proinflamatorias y aumenta el estrés oxidativo al unirse al
receptor tipo herramienta 4 (TLR4). Teniendo todo en cuenta, es muy probable que la disbiosis
del microbioma intestinal y la endotoxemia representen la explicación fisiopatológica adicional
para el aumento de la gravedad de la COVID-19 en la obesidad.
Sin embargo, otros factores comúnmente observados en personas con obesidad como una
dieta rica en grasas aumenta la permeabilidad intestinal mediante la alteración de la
distribución y la expresión de las uniones estrechas, mayor producción de ácidos biliares
hidrofóbicos que alteran la barrera, disminución de las citoquinas formadoras de barrera,
modulación negativa de la composición de la mucosa intestinal y proliferación de la microflora
intestinal con especies que alteran dicha barrera.
Papel de los lipofibroblastos y la fibrosis pulmonar
La característica más común de COVID-19 es el síndrome respiratorio agudo severo inducido
por la consolidación progresiva del pulmón. Así, se ha encontrado correlación positiva entre la
duración de la infección por SARS-CoV y el grado de fibrosis intersticial (30). La fibrosis
pulmonar extensa es una de las principales razones de la consolidación pulmonar, debido a un
exceso de componentes de la matriz extracelular producidos por los miofibroblastos activados,
lo que supone un obstáculo para el cambio de gases.
Los lipofibroblastos pulmonares son un tipo especial de adipocitos que contienen las típicas
gotas de lípidos y residen cerca de las células epiteliales alveolares de tipo 2 en el intersticio
alveolar (31). Cuando se exponen a diversos estímulos, como la hiperoxia y la infección, los
lipofibroblastos pulmonares pueden transdiferenciarse en un fenotipo miogénico llamado
"miofibroblastos" para inducir la fibrosis pulmonar(32,33). Aunque no hay pruebas directas de
la forma en que los lipofibroblastos afectan a la fibrosis pulmonar después de la infección por
SARS-Cov-2, es razonable especular que el número de lipofibroblastos se correlaciona
positivamente con la gravedad de la fibrosis pulmonar.
Niveles de vitamina D, obesidad y COVID-19
La deficiencia de vitamina D es una entidad frecuente en personas con obesidad. Además del
gran impacto en la inducción de respuestas antivirales (34), ya se sugiere que la vitamina D es
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un importante componente nutricional que puede utilizarse bien en el tratamiento de
pacientes con COVID-19, incluso, para reducir el riesgo de infección grave y muerte (35).
La relación entre la deficiencia de vitamina D y la incidencia de infecciones virales respiratorias
se ha puesto en evidencia para el caso de la infección por el virus sincitial respiratorio (VSR) en
recién nacidos y lactantes menores. De hecho, en un estudio in vitro con 1,25-
dihidroxicolecalciferol (1,25(OH)2) de células primarias del epitelio traqueobronquial humano
mostro una reducción de la respuesta inflamatoria al VSR sin afectar a la respuesta antiviral
(36). Este efecto antiinflamatorio es extremadamente importante para prevenir el daño al
epitelio pulmonar y también puede ser útil contra la tormenta de citoquinas que se produce en
los casos más graves de COVID-19.
Se ha propuesto que la activación de la vía de señalización del receptor de la vitamina D puede
generar efectos beneficiosos en el SDRA (37) al disminuir la tormenta de
citocinas/quimiocinas, regular el sistema renina-angiotensina, modular la actividad de los
neutrófilos y mantener la integridad de la barrera epitelial pulmonar, estimular la reparación
epitelial y disminuir el aumento de la coagulabilidad. Por esto, no resulta sorprendente que
dos estudios recientes hayan demostrado una asociación inversa entre la concentración de
vitamina D y la incidencia y la mortalidad de COVID-19 (38,39), así como el hecho que una baja
concentración de 25 (OH) vitamina D sérica están asociadas a la susceptibilidad a la infección
por el SARS-CoV-2 y a la gravedad de la evolución de la COVID-19 (40), en especial, en aquellos
pacientes que requieren tratamiento en UCI (41,42).
Muy importante ha sido el hecho de un estudio de intervención, doble ciego reciente (43) con
asignación al azar de los tratamientos realizado en 76 en pacientes consecutivos hospitalizados
por infección por COVID-19 confirmada por un patrón radiográfico de neumonía viral y una
PCR positiva para SARS-CoV-2 que ha puesto en evidencia el efecto beneficioso el tratamiento
con Calcifediol. En este trabajo todos los pacientes recibieron la mejor terapia disponible para
el momento del estudio caraterizada por la administración de hidroxicloroquina y azitromicina.
Los pacientes fueron asignados al azar (en una proporción de 2 calcifediol:1 sin calcifediol)
para tomar calcifediol oral (0,532 mg), o no. A los pacientes del grupo de tratamiento se les
administró calcifediol oral (0,266 mg) el día 3 y el 7, y luego semanalmente hasta el alta o el
ingreso en la UCI.
Los resultados de eficacia incluyeron la tasa de ingresos en la UCI y de muertes. Los
investigadores encontraron que de los 50 pacientes tratados con calcifediol, sólo uno requirió
ingreso en la UCI (2%), mientras que de los 26 pacientes no tratados, 13 requirieron ingreso a
UCI (50%) valor p para la prueba X2 de Fischer p < 0,001. De los pacientes tratados con
calcifediol, ninguno falleció y todos fueron dados de alta. De los 13 pacientes ingresados en la
UCI, dos murieron y los 11 restantes fueron dados de alta. Este estudio demostró que la
administración de una dosis alta de calcifediol redujo significativamente la necesidad de
ingreso a la UCI en los pacientes que requerían hospitalización debido a COVID-19.
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