ISSN2477-9458
BOLETÍN DEL
CENTRO DE
INVESTIGACIONES
BIOLÓGICAS
Fenotipo de la resistencia a MLSB y la tipificación estructural
del cassette cromososmal mec (SCCmec) en Staphylococcus
aureus resistentes a meticilina procedentes de manos de
manipuladores de alimentos.
Víctor Pico-Bracho, Jhoandry Rivera-Salazar, Velina Aranaga-
Natera, Isabel Mujica de Fernández, Yolaimis La Paz-Delgado e
Irene Zabala-Díaz…...……………………………………………….
1
Paracymus de Venezuela (Coleoptera: Hydrophilidae:
Laccobiini), Parte VII: Registro de seis nuevas especies.
Mauricio García Ramírez…….……..………………….......................
20
Influencia del régimen hidrológico sobre la composición de
sedimentos de manglares en la Bahía de El Tablazo (Sistema
de Maracaibo).
Flora Barboza, Ana Marta Francisco, Jacinto Sánchez y Ernesto
Medina………………………………………………………………………
45
Discovery of two new genera of detritivorous aquatic beetles
Toneroides, in the Venezuelan Amazon (Coleoptera:
Noteridae: Noterinae).
Mauricio García Ramírez…………….……………………….……..…....
67
Notas científicas.
Nuevas observaciones y ampliación del rango altitudinal del
gabán Mycteria americana (Linnaeus, 1758) en los Andes
de Venezuela, sugieren desplazamientos entre
biorregiones.
Luis A. Saavedra, Alexis Araujo-Quintero y Carla I. Aranguren…..
112
Notes on the genera Suphisellus Crotch, 1873 and Suphisellus
Zimmermann, 1919, a cocktail of encrypted Suphiselloides
genera (Coleoptera: Noteridae: Noterinae: Noterini).
Mauricio García Ramírez…………………………..…………..……….
124
Instrucciones a los autores……………….…..…………………………
138
Instructions for authors………………….………………………….…
148
Vol. 58, N0 1, Pp. 1-157, Enero-Junio 2024
UNA REVISTA INTERNACIONAL DE BIOLOGÍA PUBLICADA
POR
LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA, MARACAIBO, VENEZUELA
Boletín del Centro de Investigaciones Biológicas
Vol. 58. Nº 1, Enero-Junio 2024, Pp. 1-19 1
Fenotipo de resistencia a MLSB y tipificación estructural del cassette
cromosomal mec (SCCmec) en Staphylococcus aureus resistentes a
meticilina procedentes de manos de manipuladores de alimentos
*Víctor Pico-Bracho, Jhoandry Rivera-Salazar, Velina Aranaga-Natera, Isabel
Mujica de Fernández, Yolaimis La Paz-Delgado, Irene Zabala-Díaz.
La Universidad del Zulia. Facultad Experimental de Ciencias. Departamento de
Biología. Laboratorio de Genética Biología Molecular. Código postal: 4011,
Maracaibo- estado Zulia, Venezuela.
*Autor de la correspondencia: victorpbracho@gmail.com
RESUMEN
Las múltiples resistencias a los antimicrobianos han hecho que Staphylococcus
aureus sirva de reservorios de las mismas y ser el medio ideal para transferirlas. Esta
investigación se ha centrado en la identificación de cepas de S. aureus resistentes a la
meticilina en las manos de manipuladores de alimentos (N= 103) de una planta de
procesadora de cangrejos para evaluar en ellos la resistencia al grupo de antibióticos de
Macrólidos, Lincosamidas y Estreptogramina B y el tipo estructural del SCCmec que
portan. Las determinaciones de resistencia se evidenciaron mediante métodos
recomendados por el CLSI como: antibiogramas, crecimiento en agar Müller-Hinton
hipersalino suplementado con oxacilina y expresión de la proteína PBP2a mediante
aglutinación de micropartículas de látex sensibilizadas contra esta proteína. Los
resultados mostraron la persistencia en las manos de cepas de S. aureus resistentes a la
meticilina que también poseen fenotipos de resistencia al grupo de antibióticos MLSB,
incluso tras el lavado rutinario de las manos de los manipuladores. Todas las cepas de
SARM expresaron la proteína PBP2a y demostraron ser heterorresistentes con
concentraciones mínimas inhibitorias que oscilaban entre 32-128 ug/mL de oxacilina;
entre los aislados de SARM se encontraron cepas pertenecientes al grupo de halotipos
SCCmec IV y I. Los resultados ponen de manifiesto la atención que debe prestarse a la
forma en que las cepas de S. aureus resistentes a los antibióticos pueden propagarse
fuera del ámbito de los entornos nosocomiales y la necesidad de un seguimiento
constante de las buenas prácticas de fabricación dentro de las plantas de procesamiento
de alimentos.
DOI: https://doi.org/10.5281/zenodo.13287978
Resistencia a MLSB en Staphylococcus aureus Meticilo
resistentes.
Pico-Bracho et al.
2
Palabras clave: Staphylococcus aureus, manipuladores de alimentos, resistencias a
los antibióticos.
Phenotype of resistance into MLSB and structural typing of the Staphylococcal
Cassette Chromosome mec (SCCmec) in methicillin-resistant S. aureus coming
from hands of food handlers
ABSTRACT
Multiple resistances to antimicrobials have meant that Staphylococcus aureus can
serve as reservoirs of them and can be the means to transfer them. This research has
focused on the identification of methicillin-resistant strains of S. aureus in the hands of
food handlers (N = 103) of a crab processing plant to evaluate in them the resistance to
the group of antibiotics of macrolide, lincosamide and streptogramin B and the
structural type of SCCmec they carry. The determinations of resistance were evidenced
by methods recommended by the CLSI such as: antibiograms, growth in hypersaline
Müller-Hinton agar supplemented with oxacillin and expression of the PBP2a protein
by agglutination of latex microparticles sensitized against this protein. The results
showed the persistence on the hands of methicillin-resistant strains of S. aureus that
also possess resistance phenotypes to the MLSB group of antibiotics, even after routine
hand washing of handlers. All MRSA strains expressed the PBP2a protein and were
shown to be heteroresistant with trough inhibitory concentrations ranging from 32-128
ug/mL oxacillin; among the MRSA isolates were strains belonging to the SCCmec IV
and I halotype group. The results highlight the attention that needs to be paid to how
antibiotic-resistant S. aureus strains can spread outside the realm of nosocomial
settings and the need for constant monitoring of good manufacturing practices within
food processing plants.
Key words: Staphylococcus aureus, food handlers, antibiotic resistance.
Recibido / Received: 17-10-2023 ~ Aceptado / Accepted: 30-04-2024
INTRODUCCIÓN
Staphylococcus aureus es una bacteria comúnmente encontrada en la piel y las
mucosas de los seres humanos y animales, este puede causar problemas de salud, y en
Boletín del Centro de Investigaciones Biológicas
Vol. 58. Nº 1, Enero-Junio 2024, Pp. 1-19 3
algunos casos puede provocar infecciones graves, especialmente cuando se vuelve
resistente a los antibióticos (Torres y Pacheco 2021). La resistencia a los antibióticos
es un problema creciente en todo el mundo y representa una amenaza significativa para
la salud pública. Los manipuladores de alimentos desempeñan un papel crucial en la
transmisión de S. aureus resistente a antibióticos a través de los alimentos. Estas
bacterias pueden contaminar los alimentos durante la preparación y manipulación, lo
que lleva a brotes de enfermedades transmitidas por alimentos (Torre y Pacheco 2021).
Es importante implementar medidas de control y prevención adecuadas para evitar la
propagación de Staphylococcus aureus resistentes a antibióticos en los manipuladores
de alimentos. Esto incluye prácticas adecuadas de higiene personal, como el lavado
regular de manos, el uso de guantes y limpieza y desinfección de las superficies y
utensilios utilizados en la preparación de alimentos (Chon et al. 2017). Las cepas de S.
aureus resistentes a la meticilina, presentan un cassette cromosomal mec (SCCmec)
integrado en el cromosoma junto con el gel orfX, que codifica una metiltransferasa
ribosómica, y posee un complejo génico mec, compuesto por mecA (que codifica
PBP2a) y los genes mecI y mecR, estos productos regulan la expresión de la resistencia
a la meticilina. SCCmec posee un complejo génico ccr, compuesto por uno o dos genes
que codifican recombinasas de sitio específico responsables de su movilidad. Otra
región importante es las llamadas regiones J (regiones de unión) que corresponden a
componentes no esenciales del cassette y que pueden contener genes de resistencia
para otras familias de antimicrobianos (macrólidos, lincosamidas y aminoglucósidos-
aminociclitoles y Estreptogramina B) y para metales pesados. Por último, las
secuencias repetidas en los extremos que son reconocidas por las recombinasas para la
inserción/excisión del elemento genético móvil, forman parte de esta estructura
genética. El elemento SCCmec se ha clasificado en trece tipos diferentes (I-XIII) y
algunos de ellos se dividen a su vez en subtipos con amplia distribución en todo el
mundo (Liu et al. 2016; Baig et al. 2018).
Por todo lo descrito anteriormente el objetivo de la investigación fue tener una
aproximación sobre los fenotipos de resistencia a Macrólidos, Lincosamidas,
aminoglucósidos-aminociclitoles y Estreptogramina B y el tipo estructural del cassette
cromosomal estafilocócico mec que portan las cepas de S. aureus procedentes de
manos de manipuladores de alimentos relacionados con el sector industrial de
producción de cangrejos de la región del Zulia en Venezuela; debido a que estos
ambientes pueden servir como potenciales reservorios para la diseminación de cepas
Resistencia a MLSB en Staphylococcus aureus Meticilo
resistentes.
Pico-Bracho et al.
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con mecanismos de resistencia a antibióticos a otros individuos, directamente por
contacto de persona a persona e indirectamente por el transporte de S. aureus
resistentes a antibióticos a los alimentos que manipulan y de éstos a otros individuos
que adquieren productos alimenticios contaminados.
MATERIALES Y MÉTODOS
Población y selección de las muestras del estudio:
La población de estudio estuvo representada por manipuladores seleccionados al
azar (N= 103) de una Industria productora de cangrejos, ubicada en el municipio San
Francisco del estado Zulia, Venezuela. Se realizó un muestreo semanal, durante un
período de un mes, en el que se seleccionaron aleatoriamente 25 manipuladores
después del lavado de manos que realizaban rutinariamente antes de entrar a la sala de
procesamiento.
Toma de muestras, aislamiento e identificación de S. aureus:
El muestreo se realizó pasando un hisopo estéril por ambas manos de los
manipuladores, teniendo en cuenta la palma y entre los dedos. El hisopo se colocó en
un tubo con agua peptonada al 0,1% p/v y se y se colocaron en cajas isotérmicas para
su inmediato procesamiento. El aislamiento se realizó mediante siembra en placas con
agar Vogel-Jhonson (Merck, Alemania) y se incubó a 35 ± 2ºC durante 48 horas.
Todas las colonias típicas que crecieron en el medio fueron verificadas al microscopio
después de ser teñidas por el método de Gram y confirmadas bioquímicamente como S.
aureus por su capacidad de: producción de acetoína, reducción de telurito, producción
de ácidos orgánicos a partir de manitol y producción de las enzimas: catalasa (+),
oxidasa (-), coagulasa (+) y DNAsa (+) (Mac Faddin 2000).
Fenotipos de resistencia a Macrolidos-Linconsamidas-Estreptogramina B:
Los fenotipos MLSB se determinaron mediante la técnica de difusión de doble
disco de eritromicina [E, 15 µg.disco-1] y clindamicina [CC, 2 µg.disco-1] (BD-BBL™
Sensi-Disc™, EE.UU.) separados por una distancia de 15 mm, de borde a borde, en
agar Mueller-Hinton (Hi Media, India) (Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio
2018). Las resistencias se interpretaron como: MLSB constitutivo (cMLSB), MLSB
inducible (iMLSB) o Macrolido-Streptogramina B (MSB). Se incluyó S. aureus ATCC
25923 como control de calidad.
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Detección de cepas de S. aureus resistentes a la meticilina y su concentración
inhibitoria mínima (CIM):
Se realizó por el método de difusión con un disco de cefoxitina [FOX, 30 µg.disco-1]
(BD-BBL™ Sensi-Disc™, EE.UU.) en placas con agar Müeller-Hinton (HiMedia,
India). Las cepas de SARM resultantes se confirmaron por su crecimiento en agar
Müeller-Hinton suplementado con cloruro sódico al 4% p/v y oxacilina (Sigma-
Aldrich, EE.UU.) hasta 6 µg.mL-1. Las cepas definidas como SARM se sometieron a
crecimiento en agar Müeller-Hinton hipersalino con diferentes concentraciones de
oxacilina (de 0 a 256 µg.mL-1) para obtener la CIM (Instituto de Normas Clínicas y de
Laboratorio 2018). Staphylococcus aureus ATCC 25923 (sensible a la oxacilina,
MRSA) fueron incluidos como controles expeMRSA) fueron incluidos como controles
experimentales.
Producción de la proteína PBP2a en cepas de S. aureus resistentes a la
meticilina:
Se evaluó la capacidad de todas las cepas de SARM de expresar el producto del
gen mecA, que les confiere resistencia a la meticilina (oxacilina), mediante la técnica
de aglutinación de partículas de látex sensibilizadas con anticuerpos monoclonales
(Oxoid®, Reino Unido) contra la proteína PBP2a (Instituto de Normas Clínicas y de
Laboratorio 2018). Como controles se incluyeron cepas de S. aureus ATCC 25923
(PBP2a negativo) y S. aureus INH-mecA (PBP2a positivo).
Genotipado molecular de cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la
meticilina:
La caracterización genética del cassette cromosómico estafilocócico mec
A(SCCmec) que portan los aislados de S. aureus resistentes a la meticilina, detectados
en la población de manipuladores de alimentos muestreada, se realizó mediante PCR-
Multiplex (Oliveira y de Lencastre 2002). Las reacciones se realizaron en un volumen
total de 25 µL que contenía: tampón PCR 1X II; 2,5 mM de MgCl2 ; 200 µM de cada
uno de los dinucleótidos trifosfato: dATP, dTTP, dCTP y dGTP; concentración de
cebadores (Integrated DNA Technologies, Inc., USA) siguiente 400 nM de cebadores:
CIF2 F2, CIF2 R2, MECI P2, MECI P3, RIF5 F10, RIF5 R13, pUB110 R1 y pT181
R1; 800 nM de cebadores: DCS F2, DCS R2, MECA P4, MECA P7 e IS431 P4; 200
nM de cebadores KDP F1, KDP R1, RIF4 F3 y RIF4 R9; 1,25 U de Ampli Taq® DNA
y 1 µL de plantilla de DNA total de la cepa MRSA preparada según lo informado
anteriormente (Valero-Leal et al. 2012).
Resistencia a MLSB en Staphylococcus aureus Meticilo
resistentes.
Pico-Bracho et al.
6
Las multiplex-PCR se realizaron en un termociclador (Applied Biosystem, Modelo
PCR 2720, USA) con los siguientes parámetros: pre-desnaturalización durante 4 min a
94°C; 30 ciclos de: 94°C durante 30 s, 53°C durante 30 s y 72°C durante 1 min; la
post-extensión durante 4 min a 72°C y remojo a 4°C (Oliveira y de Lencastre 2002).
Los productos de PCR obtenidos se resolvieron en un gel de agarosa al 2% p/v
(Promega®, USA) sumergido en tampón TBE (Tris 90 mM; Borato 90 mM; EDTA 2
mM) que contenía 0,5 µg.mL-1 de bromuro de etidio (Sigma, EE.UU.) en una cámara
de electroforesis horizontal (Thermo Electron Corporation Midicell® PrimoTM, Modelo
EC330, EE.UU.) con una fuente de alimentación programable (Bio-Rad, Modelo
Power-Pac Basic, EE.UU) a 85 voltios durante 1-1,5 h. Los geles se visualizaron bajo
el transiluminador UV (UVP, M-20V, EE.UU) y se digitalizaron mediante una cámara
digital (KODAK Easy Share, Modelo Z 650, China) con lente de filtro UV adaptada.
Análisis estadístico:
Los datos se analizaron en una tabla de contingencia de 2x2 para establecer
relaciones entre los fenotipos de SARM y MLSB aplicando una prueba exacta de
Fisher con un nivel de confianza del 95%; para ello se utilizó el software estadístico
Prims-Graph Pad© 2013 [versión online].
RESULTADOS
Aislamiento e identificación de S. aureus en manos de manipuladores de
alimentos:
Se detectó 27 cepas de S. aureus en las manos de los manipuladores, lo cual fue
equivalente al 30,09% (Tabla 1) del total de manipuladores muestreados (n=103) tras
el lavado de manos que se cumple rutinariamente para proceder a la tarea de procesado
del cangrejo.
Fenotipos de resistencia a los Macrolidos-Linconsamida-Estreptogramina B
(Fenotipos MLSB):
También se observó la persistencia de S. aureus con los siguientes fenotipos de
resistencia entre la población de los manipuladores muestreados: cMLSB (14,81%);
iMLSB (7,41%) y MSB (22,22%), los fenotipos de cada cepa, los cuales se muestran
en la Tabla 1.
Boletín del Centro de Investigaciones Biológicas
Vol. 58. Nº 1, Enero-Junio 2024, Pp. 1-19 7
Detección de cepas de S. aureus resistentes a la meticilina y su
concentración mínima inhibitoria:
Entre los aislados de S. aureus (n= 27) procedentes de las manos de los
manipuladores de alimentos, ocho (8/27) cepas fueron resistentes a la cefoxitina en el
método de difusión en disco y crecieron en agar Müller-Hinton hipersalinizado
suplementado con oxacilina hasta 6 µg.mL-1, se consideran cepas de SARM (o
MRSA), que representan el 29,63% del total de aislados.
Al evaluarse las CMI para cada una de las cepas de S. aureus resistentes a la
oxacilina, los valores se encontraron en un rango de concentración de 32 a 128 µg.mL-1
como se observan en la Tabla 1. Todas las cepas que persistieron en las manos de los
manipuladores muestreados con un fenotipo de resistencia a la oxacilina pudieron ser
catalogadas como cepas MRSA con expresión heterogénea de acuerdo a lo descrito
(Torres y Cercenados 2010).
Producción de la proteína PBP2a en cepas de S. aureus resistentes a la
meticilina:
En este mismo aspecto sobre la resistencia a la meticilina (oxacilina), se pudo
detectar la expresión de la proteína PBP2a en todos los aislados de SARM de este
estudio (Tabla 1); lo que permite asegurar la presencia del gen mecA en las cepas
aisladas en los manipuladores muestreados.
La coexistencia de ambos fenotipos de resistencia MRSA/MLSB en la misma
cepa de S. aureus correspondió al 11,11% del total de aislados estudiados. Esto es de
especial atención porque frente a este fenómeno de resistencia a la clindamicina, o
cualquier otro antibiótico del grupo MLSB, dejan de ser alternativas terapéuticas en
casos de infecciones causadas por estas cepas resistentes a la oxacilina o viceversa. En
términos estadísticos, la asociación entre ambos fenotipos no fue significativa según la
prueba exacta de Fisher (n = 27, α: 0,05, valor p = 0,391).
A partir de los loci, indicados más adelante, se encontró que el 87,5% (7/8) de las
cepas de SARM detectadas entre los manipuladores de alimentos muestreados
corresponden al genotipo SCCmec IV y el 12,5% (1/8) pertenece al genotipo SCCmec
I. Los productos de la PCR-Multiplex que definieron los genotipos SCCmec de cada
una de las cepas de SARM aisladas en esta investigación pueden detallarse en la Figura
1.
8
Resistencia a MLSB en Staphylococcus aureus Meticilo
resistentes.
Pico-Bracho et al.
Tabla 1 Fenotipos evaluados en las cepas de S. aureus aisladas.
Cepas
ANTIBIOGRAMA (1)
MIC-Oxa(3)
[µg.mL-1 ]
PBP2a(4)
Fenotipos
MLSB(5)
CC
E
FOX
01
S
S
S
Np
-
Susceptible
02
S
S
S
Np
-
Susceptible
03
S
S
S
Np
-
Susceptible
04
I
I
S
Np
-
cMLSB
05
S
S
S
Np
-
Susceptible
06
S
S
S
Np
-
Susceptible
07
S
R
R
64
+
iMLSB
08
S
S
R
128
+
Susceptible
09
S
S
R
32
+
Susceptible
10
S
I
S
Np
-
MSB
11
S
S
S
Np
-
Susceptible
12
S
S
S
Np
-
Susceptible
13
S
R
S
Np
-
MSB
14
S
R
S
Np
-
MSB
15
S
S
R
32
+
Susceptible
16
S
I
R
32
+
MSB
17
S
S
S
Np
-
Susceptible
18
S
S
S
Np
-
Susceptible
19
S
I
S
Np
-
MSB
20
S
R
S
Np
-
MSB
21
I
I
S
Np
-
cMLSB
22
I
I
S
Np
-
cMLSB
23
I
I
R
64
+
cMLSB
24
S
S
S
Np
-
Susceptible
25
S
R
R
64
+
iMLSB
26
S
S
R
64
+
Susceptible
27
S
S
S
Np
-
Susceptible
Leyenda: (1) CC: Clindamicina; E: Eritromicina; FOX: Cefoxitina; S: Susceptible; R:
Resistente; I: Resistente intermedio. (2) +: Crecimiento en agar Müller-Hinton
hipersalinizado suplementado con Oxacilina; -: Sin crecimiento; Np: No probado en cepas
a ser sensibles a Oxacilina. (3) MIC-Oxa: Concentración Inhibitoria Mínima a la
Oxacilina. (4) +: Expresión de la proteína PBP2a, -: No expresión de la proteína PBP2a.
(5) cMLSB: Resistencia constitutiva; iMLSB: Resistencia inducible por E; MSB:
Resistencia a macrólidos y estreptogramina B.
Boletín del Centro de Investigaciones Biológicas
Vol. 58. Nº 1, Enero-Junio 2024, Pp. 1-19 9
Figura 1. Productos de Multiplex-PCR obtenidos de las cepas de SARM aisladas de las
manos de los manipuladores de alimentos en este estudio. Leyenda: +C: cepa INH-mec,
portadora del gen mecA; -C: S. aureus ATCC 25923, gen mecA ausente; CR: Control de la
reacción (reacción sin ADN) y M: Marcador molecular. (pb): pares de bases.
DISCUSIÓN
Estos datos de aislamiento indican una frecuencia especialmente preocupante,
desde el punto de vista de este microorganismo, por su capacidad de persistencia y
como agente patógeno.
La persistencia de S. aureus en superficies abióticas o bióticas se debe
especialmente a que tienen la capacidad de adherirse y producir exopolisacáridos, en
condiciones aún no del todo conocidas, que los protegen de la acción bactericida o
bacteriostática de los productos que se utilizan frecuentemente para controlarlos y
erradicarlos (Rivera et al, 2023). En este sentido, el exopolisacárido contribuye a que el
microorganismo se comporte como un microbiota recalcitrante dentro del entorno
industrial; el compromiso de asegurar la seguridad biológica del alimento terminado es
vulnerable.
La vigilancia de S. aureus en los alimentos se debe a las estadísticas
epidemiológicas que indican que alrededor del 20% de las intoxicaciones alimentarias
que se producen en el mundo se deben a las enterotoxinas (A, B, C1, C2 C3, D y E)
que produce (Centers for Desease Control and Prevention 2023).
Resistencia a MLSB en Staphylococcus aureus Meticilo
resistentes.
Pico-Bracho et al.
10
En el ámbito clínico, su atención se debe a toxinas como las citotoxinas (α-toxina,
β-toxina, γ-toxina, δ-toxina y leucocidina Panton-Valentine) y enzimas (proteasas,
lipasas e hialuronidasas) porque facilitan la destrucción de tejidos y su diseminación a
otros (Tong et al. 2015).
A pesar de la importancia que representa la vigilancia de S. aureus en
manipuladores de alimentos existen pocos reportes en Venezuela al respecto y los
descritos han sido en manos de manipuladores de comedores colectivos en la ciudad de
Cumaná, cuya frecuencia de aislamiento estuvo en el orden de 12% (Valdiviezo et al.
2006) y en manos de manipuladores de alimentos en el área de cocina del Hospital
Universitario "Antonio Patricio De Alcalá", también en la ciudad de Cumaná, con la
prevalencia de 36,36%; valor que se ubica unos cuantos por encima del hallazgo en
esta investigación (Cárdenas 2012).
Con base en lo anterior, se puede inferir que la presencia de S. aureus en las
manos de los manipuladores de alimentos muestreados se debe al contacto directo de
éstas con zonas corporales a las que se asocia este importante patógeno; así como, a la
manipulación inadecuada de objetos e implementos contaminados dentro de la planta
de procesamiento, inadecuado lavado de manos, fallas del Supervisor vigilante del
correcto lavado, así como también el uso de antiséptico incorrecto en cuanto a su
eficiencia o concentración inadecuada. En este sentido, los manipuladores son los
desencadenantes de la diseminación de este microorganismo en todo el entorno
industrial, incluyendo la materia prima y el producto terminado (Torres y Pacheco
2021). Se podría mencionar al inadecuado lavado de manos, fallas del Supervisor
vigilante del correcto lavado. También el tipo de antiséptico utilizado en cuanto a su
eficiencia o concentración inadecuada.
La importancia del diagnóstico de los fenotipos de resistencia a MLSB radica en
que se pueden dilucidar los mecanismos de resistencia cruzada que, de ser
desconocidos, podrían complicar el control o la erradicación de S. aureus en las
infecciones asociadas a este microorganismo. Por ejemplo, las cepas iMLSB
encontradas en manos de manipuladores son un hallazgo preocupante debido a que en
las pruebas in vitro son sensibles a la clindamicina, pero otras moléculas, como la
eritromicina, pueden activar su mecanismo de resistencia provocando el fracaso in vivo
en las prácticas terapéuticas con clindamicina (Aktas et al. 2007; Torres y Cercenados
2010; Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio 2018).
Boletín del Centro de Investigaciones Biológicas
Vol. 58. Nº 1, Enero-Junio 2024, Pp. 1-19 11
Los fenotipos cMLSB e iMLSB son el resultado de la expresión de los genes erm
que codifican proteínas metilasas del ARN ribosomal (ARNr) que introducen grupos
metilo al ARNr de forma constitutiva o inducida por los macrólidos respectivamente,
lo que las hace resistentes a cualquiera de los antibióticos pertenecientes al grupo de la
familia MLSB. Por otro lado, las cepas encontradas con fenotipos de resistencia MSB
tienen un mecanismo diferente; en este caso tienen proteínas de membrana que
funcionan como bombas de eflujo para liberar al exterior celular a los macrólidos y a la
Estreptogramina B disminuyendo entonces su concentración intracelular. Las cepas
con este fenotipo son sensibles a la lincosamida (Aktas et al. 2007; Torres y
Cercenados 2010).
Considerar la resistencia a la meticilina (cefoxitina u oxacilina) en los
estafilococos, cuando ésta está mediada por el gen mecA, implica adicionalmente la
resistencia a todas las penicilinas, cefalosporinas (con la excepción de las ceftobiprole
y ceftarolina), carbapenems y asociaciones de betalactámicos con inhibidores de
betalactamasas (Lorian 2005; Chung et al. 2008; Moisan et al. 2010).
Es importante tener en cuenta esta cuestión porque S. aureus también tiene otros
mecanismos que pueden causar resistencia a la meticilina, como son: la
sobreproducción de enzimas betalactamasas y las modificaciones en las proteínas PBP
1 o 4 (Lorian 2005). Pero, sin embargo, hasta ahora se sigue reportando que la PBP2a
es la más frecuente entre los aislados resistentes a meticilina que se detectan en el
ámbito clínico y comunitario; como los hallazgos en este estudio en particular (Lorian
2005; Torres y Cercenados 2010).
Las cepas de SARM adquiridas en entornos comunitarios (CA-MRSA) datan de
la década de los 90 cuando se reconocen infecciones por este tipo de cepas en
individuos sanos que no presentaban factores de riesgo o enfermedad y que no habían
sido hospitalizados como los casos que tradicionalmente se localizan dentro de los
hospitales (HA-MRSA) (Cervantes-García et al. 2014; Cervantes-García et al. 2015).
Debido al tipo de población muestreada en esta investigación (individuos sanos sin
antecedentes de hospitalización reciente), las cepas de S. aureus resistentes a la
meticilina detectadas en sus manos pueden ser catalogadas como CA-MRSA.
Los reportes de cepas de CA-SARM indican que pueden ser más virulentas que
las de HA-SARM y tienen la capacidad de diseminarse rápidamente entre la población
(Kuehnert et al. 2006), como es el caso de la cepa SARM USA300, de la cual existen
amplios reportes que indican la presencia de sus linajes en muchos países de América
Resistencia a MLSB en Staphylococcus aureus Meticilo
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Latina (Reyes et al. 2009). En el estado Zulia, Venezuela, frecuentemente se han
reportado cepas de MRSA confinadas sólo a ambientes nosocomiales (Castellano et al.
2009); sin embargo, esto ha cambiado y ya existen datos de aislamiento de cepas de
MRSA en la comunidad (Aranaga et al. 2010) y en alimentos (Rivera et al. 2011).
Las cepas de SARM se han asociado a infecciones de piel y tejidos blandos y para
ello la clindamicina ha sido una opción especial de tratamiento ya sea por
administración oral o intravenosa. Este antibiótico forma parte del grupo denominado
MLSB que, aunque son moléculas químicamente diferentes, tienen en común su acción
antibiótica al inhibir la síntesis de proteínas mediante la unión al sitio P en la
subunidad 50S del ribosoma bacteriano (Aktas et al. 2007; Pardo et al 2020).
En Australia, Estados Unidos de América y Latinoamérica se han reportado desde
infecciones no complicadas hasta casos de muerte por CA-SARM (Noriega et al. 2008;
De Leo et al. 2010), de ahí el interés por el estudio epidemiológico de las cepas de
SARM cuya erradicación o control en las infecciones se ha vuelto cada vez más difícil
por su capacidad de adquirir nuevos mecanismos de resistencia a los antimicrobianos.
Uno de los marcadores moleculares más destacados para abordar la epidemiología
molecular de los diferentes SARM en el mundo se basa en la estructura de la isla
genómica SCCmec, un elemento que además es móvil, del que inicialmente se
describieron cinco tipos (Cervantes-García et al. 2015) pero más recientemente se han
encontrado otros tipos del elemento SCCmec llegando a conocer trece genotipos
diferentes (SCCmec I - SCCmec XIII) (Baig et al. 2018).
Se hizo una clara distinción entre la variabilidad de SCCmec de las cepas de
MRSA aisladas en esta investigación a través de multiplex-PCR utilizando cebadores
específicos para los ocho diferentes loci que pueden conformar el elemento genético
SCCmec en S. aureus, según lo reportado por Oliveira y de Lencastre (2002), entre
ellos se mencionan: Locus A: localizado en la parte inferior del gen pls y específico
para el SCCmec tipo I; Locus B: posicionado internamente al operón kdp que es
específico para el SCCmec tipo II; Locus C: interno al gen mecI presente en el SCCmec
tipos II y III; Locus D: que se encuentra interno a la región dcs presente en el SCCmec
tipos I, II y IV; Locus E: específico para SCCmec tipo III y situado en la región entre el
plásmido integrado pI258 y el transposón Tn554; Locus F: específico para SCCmec
tipo III, situado en la región entre Tn554 y la unión cromosómica derecha (orfX);
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Locus G: situado en la unión izquierda entre IS431 y pUB110 específico para SCCmec
tipo IA y Locus H: específico para SCCmec tipo IIIA y situado en la unión izquierda
entre IS431 y pT181.
Las diferentes estructuras genéticas del complejo de genes mec y del complejo de
genes ccr determinan el tipo de SCCmec y; por otro lado, las diferencias en las
regiones J determinan los subtipos dentro del mismo cassette cromosómico (Liu et al.
2016; Baig et al. 2018). Entre las características genéticas que se pueden indicar para
las cepas aisladas en esta investigación (pertenecientes a los tipos SCCmec I y
SCCmec IV) es que tienen el mismo complejo de genes mec pertenecientes a la clase B
(IS1272-ΔmecR1-mecA-IS431) y no portan marcadores de resistencia a otros
antimicrobianos distintos de la meticilina. En cuanto a la identidad de las secuencias de
nucleótidos que componen el complejo génico ccr, que codifican recombinasas de sitio
específico responsables de la movilidad del casete cromosómico, la diferencia entre
ellas es notoria; tipo 1 (ccrA1, ccrB1) para SCCmec I y tipo 2 (ccrA2, ccrB2 para
SCCmec IV. El peso molecular también difiere notablemente entre ambos genotipos
siendo el genotipo SCCmec I notoriamente mayor (34 kb) que el genotipo SCCmec IV
(21-24 kb) (Liu et al. 2016; Baig et al. 2018; Bastidas et al. 2020).
Se ha descrito que la mayoría de las cepas de CA-MRSA se caracterizan por ser
portadoras del elemento SCCmec tipo IV, tal y como se encontró en el conjunto de
cepas de MRSA detectadas en esta investigación, y en algunos otros casos también se
han descrito genotipos SCCmec V. Debido a las diferentes características genotípicas y
fenotípicas del CA-MRSA, se ha sugerido que el elemento SCCmec tipo IV se obtuvo
por transferencia horizontal de otras especies de S. aureus sensibles a la oxacilina
(meticilina) que ocupaban nichos en la comunidad, por lo que estas características
hacen que el elemento SCCmec tipo IV se asocie a cepas adquiridas en la comunidad.
Sin embargo, esta asociación no es única, ya que, aunque el tipo IV es el más frecuente
en la comunidad, también se ha observado en algunas cepas hospitalarias (Hanssen y
Ericson 2006; Pardo et al 2020).
También ha ocurrido que las cepas de HA-MRSA suelen ser portadoras del
elemento SCCmec tipo I, II o III (Cervantes-García et al. 2015); sin embargo, aunque
en una proporción muy baja entre los MRSA aquí indicados se encontró un genotipo
SCCmec I en las poblaciones muestreadas. La coexistencia en ambientes nosocomiales
de cepas asociadas a la comunidad y al hospital es un fenómeno registrado y este tipo
Resistencia a MLSB en Staphylococcus aureus Meticilo
resistentes.
Pico-Bracho et al.
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de hallazgos ha hecho que la separación entre SARM hospitalario y comunitario
pierda validez en países con alta prevalencia de ambos patógenos y se ha planteado
la hipótesis de que esto se debe a un desplazamiento que puede ocurrir debido a
cepas con poca capacidad de diseminación para propagarse (Kale y Dhawan 2016).
Se han propuesto dos teorías que describen el origen de SCCmec en las cepas
de CA-MRSA. La primera teoría fue propuesta por Okuma et al. (2002) en la que
el elemento SCCmec tipo IV se incorporó al genoma de las cepas de MSSA
para producir la toxina PVL (leucocidina Panton-Valentine) (Deurenberg et al.
2007). A este respecto, algunos estudios han confirmado la presencia de la toxina
PVL en las cepas de MSSA que se convirtieron en la cepa ST30-MRSA-IV. Esta
hipótesis tuvo fuerza cuando los estudios realizados por Monecke et al. (2007)
concluyeron que las cepas dentro del genoma de S. aureus produjeron la toxina
PVL.
La segunda teoría explica que las cepas de CA-SARM aparecieron dentro del
hospital, donde tanto las cepas de CA-SARM como las de HA-SARM tienen un
ancestro común. Tal vez fuera una cepa resistente a la penicilina que apareció tanto
en pacientes externos como en los hospitalizados en 1959, como resultado de la
introducción de los antibióticos β-lactámicos en 1960, la cepa desapareció o
reapareció tras incorporar los genes que codifican la toxina PVL y el casete SCCmec
tipo IV por transferencia horizontal del gen a través del fago SLT, dando lugar a las
cepas CA-MRSA, ST30-MRSA-IV. Se ha sugerido que tanto la cepa HA-MRSA
como la CA-MRSA tienen un ancestro común (Cervantes-García et al. 2015).
El principal reto en el tratamiento de cualquier enfermedad infecciosa cuyo
patógeno causante sea una cepa de SARM es el uso efectivo de terapias alternativas
con clindamicina, la cual ha demostrado ser efectiva en infecciones desarrolladas por
CA-SARM, ya que penetra bien en tejidos como: pulmón, líquido pleural, tejido
subcutáneo y hueso, además de la ventaja que representa su acción sobre el ribosoma
bacteriano, inhibiendo la producción de la exotoxina Leucocidin Panton-Valentine
específica de las cepas de S. aureus adquiridas en la comunidad actúa dañando los
leucocitos y posiblemente los tejidos (Cervantes-García et al. 2014; Cervantes-
García et al. 2015). En este sentido, un aspecto preocupante que cabe destacar en
esta investigación es que entre los aislados de SARM, detectados en los
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manipuladores de alimentos, se observaron cepas de SARM que mostraron fenotipos
de resistencia a clindamicina de forma constitutiva (ver Tabla 1, cepa 23) e inducible
por Macrólidos (ver Tabla 1, cepas 07 y 25); fenómeno que reduce las opciones de
tratamiento con este antimicrobiano (como monoterapia o combinado con Macrólidos,
respectivamente) en casos de infecciones con este tipo de aislados.
En cuanto a los estudios de vigilancia epidemiológica molecular basados en el
elemento SCCmec en aislados de SARM en Venezuela, estos parecen ser escasos en
general, aunque existen reportes que muestran su presencia en diferentes ambientes
(hospitalario, comunitario y alimentario). Entre los pocos reportes podemos señalar la
circulación de los genotipos SCCmec I y SCCmec IV en cepas intrahospitalarias en la
ciudad de Cumaná, estado Sucre, Venezuela (Acuña et al. 2014) que coinciden con el
hallazgo de esta investigación realizada en la región del Zulia de Venezuela. Estos
mismos genotipos también han sido documentados en muestras de comunidades de
Colombia (Sánchez et al. 2013), país que comparte una amplia zona fronteriza con el
estado Zulia-Venezuela y donde existe una alta movilidad diaria de ciudadanos hacia y
desde ambos países pudiendo convertirse en una vía a través de la cual se diseminan
estos genotipos.
CONCLUSIÓN
Se pudo demostrar la persistencia de S. aureus en las manos de los manipuladores
de alimentos incluso después de su lavado rutinario para proceder a las tareas de
procesamiento. Entre los aislados persistentes se encontraron cepas con mecanismos de
resistencia a la amplia gama de antibióticos pertenecientes a los grupos: betalactámicos
(oxacilina), macrólidos (eritromicina), lincosamida (clindamicina) y estreptogramina
B; incluso estos mecanismos se detectaron simultáneamente en algunos aislados sin
que tuvieran una asociación estadísticamente significativa. Se encontraron dos
halotipos del elemento mec del cromosoma de casete estafilocócico (SCCmec I y
SCCmec V) en la población de S. aureus aislada de manos de manipuladores de
alimentos. En esta investigación se demuestra el riesgo potencial de diseminación de
cepas multirresistentes a los antibióticos en entornos de producción de alimentos.
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DEL CENTRO DE INVESTIGACIONES BIOLÓGICAS
AN INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGY
PUBLISHED BY THE UNIVERSITY OF ZULIA, MARACAIBO, VENEZUELA
Vol. 58, No1, Pp. 1-157, January-June 2024
Phenotype of resistance into MLSB and structural typing of the
Staphylococcal Cassette Chromosome mec (SCCmec) in
methicillin-resistant S. aureus coming from hands of food
handlers
Víctor Pico-Bracho, Jhoandry Rivera-Salazar, Velina Aranaga-
Natera, Isabel Mujica de Fernández, Yolaimis La Paz-Delgado e
Irene Zabala-Díaz…...……………………………………………….
1
Paracymus from Venezuela (Coleoptera: Hydrophilidae:
Laccobiini), Part VII: Record of six new species.
Mauricio García Ramírez…….……..………………….......................
20
Influence of the hydrological regime on the composition of
mangrove sediments in El Tablazo Bay (Maracaibo
System).
Flora Barboza, Ana Marta Francisco, Jacinto Sánchez y Ernesto
Medina……........................................................................................
45
Descubrimiento de dos nuevos géneros de escarabajos acuáticos
detritívoros Toneroides, en el Amazona venezolano
(Coleoptera: Noteridae: Noterinae).
Mauricio García Ramírez…………….……………………….……..…......
67
Scientific Notes.
New observations and expansion of the altitudinal range of wood
stork Mycteria americana (Linnaeus, 1758) in the Venezuela
Andes, suggest movements between bioregions.
Luis A. Saavedra, Alexis Araujo-Quintero y Carla I. Aranguren…..
112
Notes on the genera Suphisellus Crotch, 1873 and Suphisellus
Zimmermann, 1919, a cocktail of encrypted Suphiselloides
genera (Coleoptera: Noteridae: Noterinae: Noterini).
Mauricio García Ramírez…………………………..…………..………....
124
Instrucciones a los autores……………….…..…………………………
138
Instructions for authors……………….…..………………………...……
148